5.—4  工艺用—水 《 ： ？5.4.2  【纯化水？。可直接？用，于部：分药品？生产也是制备注射】。用水的？水源： ，  —   1  —纯化水的制备—方法很多如蒸馏【法、：离子交换法、—反渗透法等在确定】纯化水制备工艺【流程时应根据药品】生产工艺要求结合当！地的水质、》供水条件《、能源供应》、三废处理》要求以及投资控【制等因？素优化选择使纯【化水质量符合现行中！华人：。民共和国药典—各，。项检查指《标 ？ 《    由于—原，水，中所含的《氯，化物、硫《酸盐、硝《酸盐、亚硝酸盐等无！机盐会？影，响纯化水的电导率所！以通过对《电导率？。的监测可反映—水质的变化》情况原规范》规定了电阻率必【须大于0.5MΩ】·cm的要》求但实际上水的电】阻率随着温度—的不同而变》。化，。因，此本：次修订时取》消了纯化《水的电阻率指—标，中华人民《共和国药典201】5版四部通则068！1“制药用水电【导率测定法”—给出了不《同温度下纯化水【。的电导率见表3 ！ 表3—  ：不同温度下》纯化水？的电：导率标准 》 ， ？。 —  ：   关于纯—化水、注射用水【的标准我国》。药典与美国药—。典、欧？。盟药典？在电：导率(？无机杂质控制指标】)、总有机》碳(有机杂质控制】。指标)、细》菌，内毒素、微生物等】指标的限度控制方】面，不尽相同见表4对水！质和药品质量存在】一定影响为》控制：水中各种《杂质和微生物量本标！准在管网设计—管路的材质、加工】、安装、维》护等方面做了较多规！定 表】4  各国》药典纯化水和注射】用水标？准 》 — ：    ！ ，2  中国》。药典对纯化水有【“微生物限度—”规定每1mL【纯化：水中细？。菌、霉菌和》酵，母菌总数不得超过1！。00cfu》水系：统设备、《管道：选材不当是造成水】污，染的主？要原因水系》统的微生物污—染还会导《致纯化水《中“细菌内》毒素”增《加细菌？内毒素又称“热原】”注射后会使患者产！生，热原：反应严？重的会？危，及生命细菌内毒【素耐：。热性：强，如各种革兰氏阴性】菌分离出来的热原常！。规灭菌(121℃】。灭菌30min【)对它并无》影响必须加热至1】80℃？、4：h才能？。将它杀灭因此纯【化水储罐《和输送管道所用材】料应为？无毒、耐《腐，蚀及经得起消—毒，的材：料 ？ 《   ？ 纯化水输送管道的！管材：选择和管网设计【是保证使用点—水质的关键 ！     在【纯化水管材选择方面！应考虑以《。下因素 — ？   ？ (1)材》料的化学稳定性【纯化水？是一种极好的溶【。剂为了保证》。在输送过程》中纯化水水质—。下降最小必》须选择化学稳定性】极好的管《材也就是在所要【求的：纯，化水中的《溶，出物最少 】   《  (2)》管道内壁的光—洁度管道内壁粗糙即！使微小的凹凸都【会造成微粒的沉积和！微生物的繁殖导致】微粒和细菌两项指标！均不合格 》 ：     (3！。。)，管道及管件》的接头处的平整度】接头处不平整—或垫片尺寸不匹【配会产生水涡流和水！。滞留造成微粒—的沉积？和微生物的繁殖 】   【  如果水系统使】用了不适当的—材料如PVC运行后！P，V，C中微量《增塑剂会被浸出到】。水中采用不锈钢时】要选用焊接良好【、内壁抛光的优质】不锈钢并采用自动】氩弧焊接以保证焊】接良好、内壁光滑】由于不锈钢管—道焊接后焊缝表【面金：相组织发生变—化导致比《未焊接？时更易受到腐—蚀同时焊接还会使不！锈钢表面粗》糙容易滞留水中【的微生物从而形成生！物膜对清洗和灭菌不！利因此焊接》后还必须《进行钝化《。处理：。以在不锈钢材—料表面形成一层致密！。。。的氧化膜层使—它在常温下具有【。抗氧化和《耐腐蚀的能力 ！ ， ：  ：  不锈钢管道【内壁光洁程度以表面！粗糙度Ra来衡量】表，面，粗糙度为0.5μ】m时可视为光滑粗糙！度为0.25μm时！可视为镜面》。程度世界卫生组织(！W，H，O)：药品：生产质量管理规范】附录3？“制药用水》”中规定制药用水】管道如采用》不锈钢其材料级别】必，须为316管道抛光！后的内表面的粗【糙度的算术》平均值(Ra)【不得超过0》.8μm[美国机械！工程师？协会生物工程设备】(ASME B【PE)2014【规定R？a小于或《等，于0.6μm]抛光！可采用机械抛光【或电抛？光而后？者有：利于：改，。善不锈钢材料表面】的，抗腐蚀性 ！     纯化水】储罐的通《气口是外界》含尘：。、含菌空《气侵入？水系统的主要—途径因此《必须安装效》。果，确切的疏水》性呼吸？过滤器？。以防大气中》的尘粒、细菌的【倒灌 ？ ，     】3  为防止纯【化，水在：输，。送过：程中或静止》状态受？到微生物的污—。。染纯化水的》输送宜采用》循环供水管道系统并！需，保持一？定，的流速使水流呈湍】流状：态(雷诺《数Re＞10—000)以防止管壁！形成微生物》生物膜生物膜是某】些微生物应》变的结果它能保【护微生物一般的消毒！剂很难将它杀灭它】的，脱落便成了》新的菌？落 《。 ，。 ：  ：。  管路设计安装时！要，保持坡度以利于【放净剩？水还应避免出现使】水滞留和不》易清洗的部位管道的！某些部位流》。量过低？微，生物在这些管道【表面、阀《门和其他区域容易形！。成生物膜成为持【久性：的污染源生物膜很】难消除最好》是防止？它的生成 》 ？ ：    4  【纯，化，水储罐和输水系【统的定期清洗—是保证纯化》水水质的《重要手段防止长期运！行后储罐和管道内】。壁，产生沉积物及微生】。物积聚使水质—下降：纯，。化水储罐常用的消毒！。方式有臭氧消毒【法和巴氏消》毒法也可使用饱【和蒸汽消《。毒如采用《后者则？纯化：水储罐必须耐压不要！使，用不耐压且不宜【放尽的平底储罐 ！ 《5.4.3 — 注射用水常用于无！。菌药：品的配料、直—接接触无菌药品【的包材？。、器具的最》后淋洗以《及作为？灭菌注射用水—的原料？。。等，    ！ 1  注射—用水的制备》可采用蒸《馏法、反渗》透法和超滤》法由于反渗透—法、超滤法均存在一！定的缺陷因此蒸【。馏法：是中：国药：典确认的唯》一制备方式蒸馏【法，以，纯化水作为原—料，通，过蒸发、汽》。液分离、《冷凝：等过程去除》水中的化学物质、微！生，物，及细菌？内毒素以达到现【行中华人民共和【国药典？注射用？水，的标准 ！    2》  ：为保证注《射用水在储存、输】。送的：。过程中不受》到二次污染》对储罐、输》送，管道及管件的材【。质有特殊的要—求必：须使用无毒》、耐腐蚀、可—消毒灭菌内壁抛光的！优质不锈钢(如3】16L不锈》钢)或其他不污染注！射用：水的：材料使用不锈钢材料！时要求采用》内壁抛光《的不锈钢管》并采用自动氩—弧焊接以保证焊接良！好、：内壁光滑由于不锈钢！管道焊接后焊缝表】面，金相组织发生—变化：导致比未焊接时更】易受到腐蚀同—时焊接还会使不锈】钢，表面粗糙容易滞留】水中微生《物形成生《物膜对清洗和灭菌】不利因此焊接后【还必须？进行：。钝化处理以》。在不：锈，钢材料表《面形成一《层致密的氧》化膜层使它在常温下！具有：抗氧化和耐腐蚀的能！力 》 ：    注射—用水储罐的通气【口是外界《含尘、含菌空—气侵：入注射用水》系统：的主要途径》因此储罐《的通气口《必须安？装0.22μm疏】水性呼吸过滤器防】止微粒和微生物的】侵入  ！。   3《  为？防止储存的》注射用水受》微生物？污染注？射用水可采用70℃！以上保温循》环的方式原规—范，根据我国《199？8年版药品》GMP的规定—储存方式包括80℃！以上保温储存和6】。5℃以上或》4℃以下《保，。温循环的方式根据】使用经验较》高，。的储存温度也是【不锈钢表面形—成，“红锈”的原因【之一故此《次修订？时参照我国药—品GMP(》2010年》修订)关《于注射用水的条款确！定了70《。℃以上保温循环的方！式药：品生产企业可根【据生产工艺要求和】。风，险，管理原则通过验证自！。行确定注射用水【的保存方《式 》     为【防止：注射用？水在输送或静止状】。态受到微生物—污染注射用水输【送系统？应采用循《环供水方式》循环干管应保—持一定的流速使水】流呈湍流状态(雷】诺，数Re＞1000】0)以免微生物的】再生和细菌内毒素】。的形：成原规范中规定循环！主管水的《。流速不小于1—.5：m／s？没，有考虑到用水量的】变化情况《。当，循环回路中有—大用水量点时(如】安瓿洗瓶机)—使用：点后的流量会降【。低从：而造成流速下—降比较有《效的办法是控制循】环系：统，末端的回水流—速从而？保证整个循》环回路中具有一定的！。流量防止水流过慢】国际：制药：。工程协会(ISPE！)制药用水》指南中规《定，了此流速不应低【于3ft／》。s本标准《据此提出了循环系】统管道末端的回【水流：速不应？小于：1m／s另外注射用！水系统设计及安装】时，要严格保持坡—度避免出《现水滞留及不易【清洗的盲管》要，求在水系统》灭菌前能《将管道中的剩水【放尽：确保灭菌《效果 ？  —   关《于，。循环：系统中不循环支【。管段的长度问题【目前有？不同：。的标准原规范中规定！不大于6倍》源自：国际：制药工程协会—。。(ISPE)制【药用水？指南且其《支管长度从主管【中心开始计算而【美国机？械工程？师协会“《生物加工设备—”(ASME BP！E)20《1，4中规定L／D【≯2其中L为从循】环主：管边：计算的非《。循环支管长度(【如有阀门则到阀【。门密封面)》D为：非，循环支管的》长度根据制药行业实！际经验L／》D≯3同《时保：持循环？系统水的湍流状态可！有效避免支管中水的！滞留问？题因此本标准修【订时采用《。了不循环支管长度】不超过支管直径3倍！的标准且长度从【循环主管壁计算【至支管阀门密—封面如图1所示【 ， ， ： ， 》 ：图1  纯化—水、：注射用水使用点【支管：长度示意图 ！ ：    实际使用时！对于：支，管管：径较：小(如DN15【)的使用点由于阀】门结构原因L／D】≯3：较难：。满足此时可》考虑采用零死角【的U形弯和阀门组件！或加大？支管：管径以？满足要求《 ：