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5.4— 工？艺用水
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5.4.2 】纯化水可直接用【于，部分药品生产—也是制备注》射用水的《水，源
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1 纯！化，水的制备方法—很多如蒸馏法、【。离，子交换？。法、反渗透法等【在确定纯化水制【备工艺流程》时应根据《药品生产工艺要【。求结合当地的水质】。、供：水条件、能》源供应、三》废处理要求》以及投资控》制等因素优化—。选择使纯化》水质量符合现行中华！人民：共和国药典各项检查！指标
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《 由于原水中所！含的氯化物》、，硫酸盐、《硝酸盐、亚硝酸盐】等无机盐会影响纯化！水，的电导率所以通【过，对电：导率的监测》可反映水质的变化情！况原规范规定—了电阻？率必须大于0.5M！Ω·cm的要求但】实际上水《的电阻率《随着温度的不同而】变化因此本次修订时！。取消了？纯化水的电阻率指标！中华人民共和国药】典2015版—。四部：。。通则0681“制】药用水电导率测定】法”：给出了不同温度下】纯化水的电导—率见表3
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表3？。 不同温度下纯化！水，的电导率标准—
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关于纯】化水、？注，射用水的标准我【国药典与《美国药典、欧盟【药，典在电导率》(无机？杂质控制指》标)、总有》机碳(？有机杂质控制指【标)、细菌内毒【素、微生物等—指，标的限度控制—方面不？尽相同见《表4对？。。水质和药品》质量存在一定影【响为控制《水中各？种杂质和微》生物量本标准—在管：网设计管路的材【质、加？工、安装、维—护等方面做了较多】规，定，
表4 ！ 各国药典纯化水】和注射？用水标？。。准
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《 2 》中国药典对纯化【水有“微生物限【度”规定每1mL纯！化水中细菌、—霉菌和酵《母菌总数不得超过】100cfu水【系统设备《、管道？。选，材不当是造》成水：污染的主要原—因水：系统的微生物污染还！会导致纯化》水中“细菌内—毒素”增加细—菌内毒素又称“【热原：”注射？。后会使？患者：产生热原反应严【重的会危及生—命细：菌，内毒素？。耐热性强《如，各种革兰氏阴性【菌分离出来的热原常！规灭菌(1》21℃灭菌30【m，in)对它并—无影：响，必须加热《。至1：80℃、4h才能】将它杀灭因》。此纯化水储罐—和，输送管道所用—材料应为无》毒、耐腐蚀及经【得起消毒《的材料
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《 纯化水输送管【道的管材选》择和管？网设计是保证—使，用点水质的》关键：
！。 在纯化水管材【选择方？面应考虑《以下因素
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— ， (1？)材料的化学稳定性！纯化水？是一种极好的—溶剂为了保证在【输送：过程中纯化水水【质下降最《小必须选择化学【稳定性极好的管【。材，也就是在《所要求的纯化水中】的溶：出物最少
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《 (2)管》道内壁的光》洁度管道内壁粗糙】即，使微小的凹凸都会】。。造成微粒的沉—积和：微，生物：的，繁，殖导致微粒》。和细菌两《项指标均不》合格：
】。。 (3《)，管道及管件的接头处！的，平整度接头》处不平整或垫片尺】寸，不匹配？会产生水涡流和【。水滞留造成微粒【的沉积和微生物【的繁殖
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如果水系！。统使用了不适当【的材料如PVC运行！后PVC中》微量增塑剂会被浸出！到水中？采用不锈钢时要选用！焊接良好、》内，壁抛光的优》质不锈？钢并采用自》动氩：弧焊接以保证焊接良！好、内壁光滑—由于不锈钢管道焊接！后焊缝表面金—相组织发《生变化导致比未焊】接时更易《。受到腐蚀《同时焊接还会使不锈！。钢表：面，粗糙容易滞留水中】的微：生物从而《。形成生物《膜对清？洗和：灭菌不利因此—焊接后还必须进行钝！化处理以在不锈【钢材料表面》形成一层致密的【氧化膜层使它在常温！下具有抗氧化和【。耐腐蚀的能力
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不锈！钢管道内《壁光洁程度以表【。面粗糙度Ra—来，衡量表面粗糙度【为0.5μm时【可视为光《滑粗糙？度为0.25μm】时可视为《镜面程度世界卫生组！织(WHO)—药品生产质量管理】规范附录3“制药用！水”：中规定制药用水【管道如采《用不锈钢其材料【。级，别，必须为316管道抛！光后的？内表面的粗》。糙度的算术平均值】(Ra)《不得超过0.8μ】m[美国机》。械工程？。师协会生《物工程设备》(A：SM：E BP《E)2014—规定Ra《小于或等于0.【6μm]抛》光，可采用机《械抛光或电抛光【而后者有利于改【善不锈？钢材料表面的抗腐蚀！性
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《 ，纯化水？储罐的？通气口是外界含尘】、含菌空气侵入水】系统：的主要途径因此必】须安装效果确切【。的，疏水性呼吸过滤器】以防：大气中的尘》粒、细菌的倒灌
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】 ，3 为防止纯化】水，在输：送过程中或静—。止状态？受到微生物的污【染纯：化水的？输送宜采用》。循环供水《管道系统并》需保持一定的流速】使水流呈湍流—状态(雷诺数Re＞！10000)以防】止管壁形《成微生？物生物膜生物—膜是某些微生物应变！的结：果它能保护微—生物：一般的消《毒剂很难《将它杀？灭它的脱落》便成了新的菌—落
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管—路设计安装时—要保持坡度以利于放！净，剩水还应避免—出现使水滞留和不易！清洗的？部位管道的某些【部位流量过低—微，生物在这些》管道：表面：、阀门？和，其他：区域容易《形成生物膜成为持久！性的污？染，源生物膜《很，难，消除最好是防—止它的生成》。
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— 4 纯化水！储，罐和输水系统—的定期清洗是保证】纯化水水质》的重要手段防止【长期运行后储罐【和管道内壁产生沉】积物及微生物积聚使！水质下降纯》化水：储罐常用的消毒方式！有，臭氧消毒法》。和巴氏消毒法也可】使用饱和蒸汽—消毒如？采用后者则纯化水储！。罐必：须，。耐压不要使用—。不耐压且不宜放尽的！平底储罐
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5.4》.3 《注射用？水常用于无》菌药品的配料—、直接接触无菌药】品的包材、器具【的最后淋洗以及作】为灭菌注《射用水的《原料等
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1【 注射用》水的制备可采—用蒸馏？法、：反渗透法和超滤法由！于反渗透法、超【滤法均存《在一定的缺陷因此蒸！馏法是中国药典确】认，的唯：一制备方式蒸馏法以！纯化：。水，作为原？料通过蒸发、汽液】分，离、冷凝等过程去除！水中的化学物质【、微生物及细—菌内毒素以达到现】行，中华人民《共和国药典注—射用水的标准
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》。 2？ 为保证注射【用水在储存》、输送？的过程中不受到二次！污染对储罐》、输送管《道及管件《的材质有特殊的要求！必须使用无毒、耐】。腐蚀、可消毒灭菌内！壁抛光的优》质不锈钢(如316！。L不锈钢《)，或其他？不污染？注射用水的》材料使用不锈钢【材料时要《求采用内壁抛光的不！锈钢管？并采用自动》氩弧焊接以保证焊接！良，好、内壁光滑—由于不锈《钢管道焊接后焊缝】表面金相组》。织，发生变化《导致比未焊接—。时更易受到腐—蚀同时焊接还会使】。不锈钢表面粗—糙容易滞留水—中微生物形成—生物膜？。。。对清：洗和灭菌不利—因此焊接后还必须】进行钝化处理以【在不：锈钢材？料表面形成》一层致密的氧化膜层！使它在？常温下具有抗氧化和！耐腐蚀的能力
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注】射用水储罐的通气口！是外界含《尘、含菌空气侵【入注射用水系统的主！要，途径：。因此储罐的通气【口，必须安？装0.22μm疏水！性呼吸过滤器防止】微粒：和微：生物的侵入
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3！。 ， 为防止储存的注射！用水：受微生物《污染注射用水可【采用70《℃以上保温循环【的方式原规范根【据我国199—8年：版药品G《M，。P的规定储存—方式：包括80《℃以上保温储存和6！。5，℃以上或4℃以下】保温循环的方—式根：据使用经验较高【。的储存？。温度也？是不锈钢表面形成“！红锈”的原因之一】故此次修订时参照我！。国药品GMP(2】。010？年修订)关于注射】用水的条款确定了7！0℃以上保温循环的！方式药品《生产：企业可根据生产工艺！要求和风险管理原则！通过：验证自行《。确定注射用水—的保存方式》
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— 为防止注【射用水在《输送或？静，止状态受到》微，生物污？染注射用水输送系统！应采：用，。循环供水方式—。循环干管应保持一】定的流速使水流呈】湍流状态(雷—诺数：Re＞100—0，0)以免微生—物的再生和细菌内】毒素的？形成原规《范中规定循》环主管水的流速不】小于：1.5m／s没有】考虑到？用水量的变化情【况当循环回路中【有大用水《量点时(如安瓿【洗瓶机)使用点后】的流量会降低从【而造：成流速下《降比较有效的—办法是控制循环系】统末：端的回水流速从而】保证整个循环回路中！具有一定的流量防止！水流过慢国际制【药工程协会(I【SPE？)制药用水》指南中规定了此流速！不，应低于3《ft／s本标准据】此提出了循环系【统管道末端的回水流！速不应小《于1m／《s另外注射用水【系统设计《及安装时要严格保持！坡度避免出现水【滞留及？不易清？洗的盲？管要求在水系统灭菌！前，能将管道《中的剩水放尽确【保灭菌？效果
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？ 关于循环—系统中？。不循环？支管段？的长度？问题目前有不—同的标准原规范中规！定不大于6》倍源自国际制药【工，程协：会(I？SPE)制药—用水指南且其支管长！度从主管中心开始计！算而美国机械工程师！协会“生《物加工？设备”(《ASME BPE)！2014中规定L】／D≯2其》中L为从循环主管】边计算的非》循环支管长度(如有！阀门则到《。阀门密封面)D【为非：循环支管的长度根据！。制药行业实际经验】L／D≯3》同时保持循》环，系统水的湍流状【态可有效《避免支管中》水，的滞留问题因此本】标准修订时采用了】不循环支管长度不】超，过支管直径3—倍，。的标准且长度—。从循：环主管壁计》算至：。支管阀？门密封？面如图1所示
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图1 纯【化水、注《射用水使用点支管】长度示意图
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？ 实际使【用，时对于支《管管径较小(如【D，N15)的使用【点，由于阀门《结构原因L／D≯3！较，难满足此时可—考，。虑采用？零死：角的U形《弯和阀门组件或加大！支管管径以满足【要求
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