5.—4 工艺》用水
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5.4.2— 纯化《水可直接用于部【分药品生产》也是制备《注射用水的水源
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： 《1 纯《化水的制备方法很多！如蒸馏法、离子【交换法、反渗透法】等在确定纯化水【制备工艺流程时【应根据药品生产工艺！要，求结合当地的水质】、供水条件》、能：源供：应、三废处理—要求以及投资控制】等因素优化选择【使，纯化水质量符—合现行中《华人民共和国药典】各项检查《指标
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： 由《于原水中所含—的氯：化物：、硫酸盐、》硝酸盐、《亚硝：酸盐等无机盐会影】响，纯化水的电》导率所以《通过对电导》。率的监测可反映水】质的变化情况—原，规范规定了电阻率】必须：大于0.《5MΩ·《cm的要求但—实，际上水的电阻率随着！温度的不同而变化】因此本次修订时取消！了纯化水的电—阻率指标中华人民共！和国药典《2015版四部通】则068《1“制药用》水电导率测定法【”给出了不同—温度：下纯化水的》电，导率见表3》
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，表3 不》同温度下纯化水的电！导率标准
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— 关于纯化水、注】射，用水的标准我国药】典与美国药典、欧盟！药典在电《导率(无《机杂质控制指—标)、总有》机碳(有机杂质控制！指标：)、细菌内》毒素、？微生物等指标的【限度控？制方：面不尽相同见表4对！水质和药《品质量存在一定影】响为控制水中各种杂！质和微生物量—。本标准在管网—设计管路的材质、】加工、安装、维【护等：方面做了较》多规定
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表4 各国药典！纯化水和注》射用水标准
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】 2 中国】。药典对纯化水有“微！生物限？度”规定每1mL】纯化水中细菌、霉菌！和酵母菌总数不得】超过1？00cfu水系【统设：备、管道《选材：不当：是，造，。。成水污染的主要【原因水系统》的微：生物：。污染还会导致—纯化水中“细菌内毒！素”增加细菌内毒素！又称：“热原”注》射后会使患者产生热！原反应严重的会【危及生命细菌内毒】素耐热性强如—各种革？兰氏阴？性菌分？离，出来的？热原常规灭菌(1】21℃灭菌》30min)对它】。并无影响必须加【热至180》。。℃，、4：。h才能将它杀灭因】此纯化水储罐和输】送管道所《用材料应为无毒【、耐腐蚀及经得起】消毒的材料
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【 纯化水输送—管道的管材选择【和管网设《。计是保证《使用点水质》的关键
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】 在纯化水管—材选择方面应考虑以！下因素
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】(1)材料的化学】。稳定性纯化水是一】种极：好的溶剂《为了保证在输送过程！中纯化水《水质下降《最小必须选择化【。学稳定性极》好的管材也就是在】所要求的纯化—水中：的溶出物最少—
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(】2)管道内》壁的光洁度》管道内壁粗糙即【使微小？的凹凸都会造成微】粒的沉积和微生物】的，繁殖导？致微粒和细菌—两项指标均不合格
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】。 (3)《。管道及管《件，的接头处的平整度】。接头：处不：平整或垫片尺寸不匹！配会产？生水涡？流和水滞留造成微粒！的沉积和微生—物的繁殖
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： 如果水【系统：使用了不适当的【材料如PVC—运行后？PVC中微量增塑】剂会被浸出到水【中采用不《锈钢时？要，选用焊接良好—、内壁抛光的优质不！锈钢并？采用：自动氩弧焊接—以保证焊接良好【、内壁光滑》由于不锈钢管道焊】接后焊缝表面金相组！织，发生变化导致比【未焊：。接时更易受到腐蚀】同，时焊接还会使不锈钢！表面粗糙容易滞留】水中的微生物从而形！成生：物膜：对清洗和灭菌不利】因此焊接后还必【须进行钝化处理以在！不锈钢材料》表面形成《。一层致密的氧化膜】层使：它在常温《下具：有抗氧化和耐腐【蚀的能力
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】不锈钢管道内壁光洁！程度：以表面粗糙》度Ra来衡量表【。面粗糙度为0.【5μm时可视为【光滑粗糙度》为0.2《5μ：m时可视为镜面程度！世界卫生组》织(WH《。O)药品生产质量】管理：。规范附？录3“制药用水”中！规定制药用水管道如！采用不锈钢其材料】级别必须为316】管道抛光后》的内表面的粗糙度的！算术平？均值(？Ra)不得超过【0.8？μ，m，。[美国机械工—程，。师协会生物工程设】备(ASME— BPE)20【14规定R》a小于或等于0【。.6：。μm]抛光可采用机！械抛光或电抛光而】后者有利于改善不锈！钢材料表面的抗【。腐蚀：性
！ 纯？。化水储罐的通气【口，。。是，外界含尘、含菌【空气侵入水系—统的主要《途径因此必须安【装效果确切的疏水性！呼吸过？滤器以？防大：气，中的尘？粒、细？菌的倒？灌，
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》 3》 为防止》纯化水在输送过程中！或静止状态受到【微生物的污染纯【化水的输送宜采用循！环供水管道系统【。并需保持一》定的流？速使水流呈》湍流状态《(雷诺数Re＞1】0，000？)以防止《。管壁形成微生物生物！膜生物膜是某些【微生物应变的结果它！。。。。能保护微生物一般】的消毒剂很难将【它杀灭它的脱落【便成了新的菌—落
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？ 管路设—。计安装时要保持【坡度以利于放净【剩水还应《避，免出：现使水？滞留和？不易：清洗的部位管道的某！些部位流量过—低微生物在这些管】道表面？、阀门和《其他区域容易形成生！物膜成为持》。久性的污染源生物】膜很难消除最好是】防止它？的生成？
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： 《4 纯《化水储罐和》输水系统的定期清洗！是保证纯化水水质】的重要手段防止长期！运，。行后储罐《和管：道内壁产生沉—积物及微《生物积聚使水—。质下降纯化水—储罐：常用：的消毒方式有—臭氧消毒法和—巴氏消毒法》也可使用饱和蒸汽消！毒如采用《后，者则纯化水储—罐必须耐压》不要使用不耐压且不！宜放：尽的平底储罐—
5.】4.3 注—射用水常用于无菌药！品的配？料、直接接触—无菌药品的》包材、？。器具的最后淋—洗以及？作为灭菌注》射用水？。的原料等
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1— 注射用水的【。制备：可采用蒸《馏法、反《渗透法和超滤—法由于反渗透—法、超滤法均存【在一定的缺陷因【此蒸馏法是中国药典！确认：的唯一制备方式蒸馏！法以纯？化水作为原料通过】蒸发、？汽液分离、冷凝等】过程去除水中的【化学物质、》微生：物及细菌内毒素【以达：到现：行中华人民共和【国，药典注射用水的【标准
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》 2 为保证注】。射用：水在储存、》。输送的？过程中不《受到二次污染对储罐！、输送管道》及管件的材质有【特殊的要求必须【使，用无：。毒、：耐腐蚀、可消—毒灭菌内壁抛光【的优：质不锈？钢(如316—L不锈钢)或其【他不污染注射用水的！材料使用不锈钢【材料时要求采—用内壁抛《光的不锈钢管—并采用？自动氩弧《焊接以保《证焊：。接良好、内壁光【滑由于不锈钢管【。道焊接后焊缝表面】金相组织发生—变化导致《比未焊？接时：更易受到腐蚀—同时焊接还会使不】锈钢表面粗糙容易滞！留水中微生物形【。成生物膜对清洗和灭！菌不利因《此焊接后还必须进行！钝化处理以在不【锈钢材料表面形成一！层致密的氧化—。膜层使它在常温下具！有抗氧？化和耐腐蚀的能力
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】 注射用水储罐的】通气口？是外界含尘》。、含菌？空气侵入注射用水系！。统的主要《途径因？此储罐的通气口【。必须安装《0.：2，2μm疏水》性，呼吸过？滤器防止微粒和微生！物的侵入
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3】 为防止储存的】注射：用水受微生物—污染注射用水—。可采用70℃—以上保温循环—的方式原《规范根据我国1【9，。98年？版药品GMP的【规定：储存方式包括80℃！以上保？温储存和65℃以上！或4℃？以下保温循环的方】式根据使用经验【较高的储存温度也】是不锈钢《表面形成《“红锈？”的原因之一故此次！修订时参照我国药品！GMP(201【0年修订)》关于注射《用水的条款》确定了70℃以【。上保温循环的—方，式药品生产企业可根！据生产工艺要—求和风险管理—原则通过验证自行确！。定注射用水的保【存方：式
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为【防，止注射用水在输【送或静止状态—受到微生物污—染注射用水输送系统！应采：用，循环：。供，。水方式循环干管应保！持一定的《流速使水流呈湍【流状态？(雷诺数Re＞【。10000)以免】。。微，生物的再《。生和细菌内毒素【的形成原规范—中规定？循环：主管水的流速不【小于1.5m／s没！有考：虑，到用水量《的变化？情况当循环回路【中有大？用水量点时(—如安：瓿洗瓶？机)使用点后的流】量会：降低：从而造？成流速下降比较【有效的办法是控制循！环系统末端》的，回水流速《从而保证整个循环回！路中：具，。有一定的流量防止】水流：过慢国际《制药工程协》会(ISPE)【制药用水指南中【规定了此流速不应】。低于3ft／—。s本标准《据此：提出了循环系统管】道末端的回水流速不！应小于1m／—s另外注射用—水系统设计及安【装时要严《格保持坡度避免【出现水滞《留及不易清洗的【。盲管要求在水系【统灭菌前能将管道】中的剩水放尽确保】灭菌效果
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《 关于循环系统中】不循环？支管段的《长度问题目前有不】同，的标准？原规：范中规定不大于6】倍，源自国际制》药工程协会(IS】PE)制《药用：水，指南：且其支管长度从【主，管中心开始计算而】美国机械工程师协会！“生物加工设备”(！ASME《 BPE)20【14中规定》L／D≯2》其中L为从循环【主管边？计算的非循环支【管长度(《如有阀门则到—阀门密封面)D【。为非循环支管—的长度根据制—药行业实际经—验L／D≯3同时】保持循环系统—。水的湍流《状态可有效避—免支管中水的—滞留问题《因此本标准修订【时采用了不》循环支管长度不超】过支管直径3倍的】。标准且长《度从循环主管壁计算！至支管阀门》。密封面如图1—所示
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图1 纯化！。水、注射用水使用】点支管长度示意图】。
】 实际使用—时对于支管管径【较小：(如DN《15)的使》用点：由于阀门结构原【因L／D≯3—较难：满足此时可》考虑采用零死—角的U形弯和阀【门组：件或加？大支管管径》以满足要求
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