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5.4 工】艺用水
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5？.4.2 纯化水！可直接用于部分【药品生产也是制【备注射用水的水【源
【。 《1 ：。 纯化水的制备方法！很多如蒸馏》法、：离，子交换法、反渗【透法等在确定—纯化水制备工艺流程！时应根据药品—生产：工艺要求结》合当地的水》质、：供，水，条件、能源供应【、三废处理要求【。以及投资控制等【因素优化《选择使纯《化水质量符合现行中！华人民共和国药【。。典各项检查指标
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》 由于》原水中所含》的氯化物《、硫酸盐、硝—酸盐：、亚硝酸盐等无【机盐：会影：响纯化水的电—导率所以《。通过对？电导率？的监：测可反映水》质的：变化情况原规范规定！了电：阻率必？须，大于0.5MΩ【·cm的要》求但实际上水的电阻！。率随着温度的不【同而变？。化因此本次修订【时，取消：了纯化水的》电阻：率，指，标，中华人？民共：和国药典20—15版？四部通则0681】。“制药用水电导率测！定法”给《出了不？同温度下纯化水【的电导率见表3【
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表3 不同温】度下纯化水的—电导率标准
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—关于纯化水、注射】用水的标准我国药】典与美国药典、欧盟！药典在电导率—(无机？杂质控制指标)、】总有机碳(有机杂质！控制指标)、—细菌内毒《素，、微生物《等指标的限度控制方！面不尽相同见表4】对，水，质，和药：。品质：量存在一定影响为控！制水中各种》。杂质和微生物量本】标，准在管网设计—管路的？。材质、加工、安装】、维护等方面做了较！多规定
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表4 》各国药？典纯化水和注射【用水标准
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！2 中国药典对】纯化水有《“，微生物限度》”规定每1mL【纯化水中细菌、霉菌！和酵母菌《总数不得超过100！cfu水系》统设：备、管道选材不当是！造成水污染的—主要原因水系—统的微生物》污染还会导致纯化】。水中“细菌内毒【。素”增加细菌内毒】。素又称“热原”注射！后会使患者产生热】。原反应严重的会【危及生命细》菌内毒素耐》。热性：强如：各种革兰氏阴性菌分！离出来的热原常规】灭菌(121℃灭菌！30mi《。n)对它《并无影响《必须加热《至180《。℃，、4：h才能将《它杀灭因此》纯化水储罐》和输送管道所用材料！应为：无毒、耐腐蚀及经】得起消毒的材料【
】 纯化《水输送管《道的：管材选？择和管网设计是【保证使用点水质的关！键
！ 在？纯化水？。管材：选择方面应考虑以】下，因素
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—(1)材《料的化学稳定性纯化！水，是一种极好》的，溶剂为了《保证在输送过—程中纯？。化水水质下降—最小必须选择化【学稳定性极》好的：管材也就是》在所要求的纯化水】中的溶？出物最少
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？ (2)管道【内壁的光《洁度管道内壁—粗糙即使微小—的凹凸都会造成【微，粒的沉积《。和，微生物的《繁殖导致微粒和细】菌两：。项指标均不合格
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！(，3)管道及管件的接！。头处的？平整度接头处—不平整？或垫片尺寸不匹配】会，产，生水涡流和水滞【留造成微粒的沉积和！微生物的《繁殖
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如果水】系统使用《了不适当的材—料如PV《C运行后P》VC中微量增塑【剂会被浸出到水中】采，用不锈钢时要选【用焊接？良好、内《壁抛光的《优质不锈钢并采【用自动？氩弧焊接《以保证焊接良好、】内壁：光滑由？于不锈钢管道焊【接后焊缝表面—金相组？织发生？变化导致比未焊接时！更易：受到腐？蚀同时焊接还—会使不锈钢表面粗糙！容易滞留水中的微生！物从：而形成生物》膜对清洗和灭菌不利！因此焊接后还必须】进行钝化处理—以在不锈钢材料【表面：形成一层致密—的氧化膜层使它【在常温？下具有抗氧化—和耐：腐蚀的能力
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不【锈钢管道《内壁光洁程》度以表面粗糙—度Ra来衡量表面粗！糙度为0.5μm时！。可视为光《滑粗糙？度为0.25μm时！可视为？镜，面程度世界卫生【组织(？WHO)《药品生产质》量管理规《范，附录3“制药用水”！中规定制药用水【管道如采用不锈钢其！材料级别必须为31！6管：道抛光后《的内表面的》粗糙度的算术平【。均，值(Ra)不得【。超过0.8μm[美！国机械工程师协【会生物工程》设备(ASME【 BPE)2—014规定Ra小于！或等于？0.6μm》]抛光可《采用机械抛光或【电抛光而后者有利于！改善不锈钢》材料表面的抗腐蚀】性
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》 纯化水储罐—的通气口是外界含尘！、含菌？空气侵入水系统【的，主要途？径，因此必须安装效【果确切的《疏水性呼吸过滤器以！防大气中的尘粒【、，。细，菌的：倒灌
！ 3 为防止！纯化水在输送—过程：中或静止状态受到微！生物的污染》纯化水的输送—宜采用循环供水管道！系统并需保持一【定的流速使》水，流呈湍流状态(雷】诺数Re＞1—0，000)以防止管】壁形成微《。生物生物膜生—物膜是某些微生物】应变的结果它能保】护微生物一般的【消毒剂很难将—它杀灭？它的脱落便成—了新的菌落
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【 管路设计安装时！。要保持坡度以利【于放净剩水还应避】免出现使水滞留【和不易？清洗的部《位管：道的某些部位流量】。过低微生物在这些】管道表面、》阀门和其他区—。。域容易形成生物膜成！为持久性的污—染源：生物膜很难消除最好！是防止它的》生成
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》 4 纯—化水储罐和》输水系统的定期【清洗是保证》纯，化水：水质的重《要手：段防止长期》运行后储罐和管道内！壁产生沉积物—及微：生物积聚使水—质下降纯化》水，储罐常用的消毒方】式有臭氧消毒法【和巴氏消毒法也可】使用饱？和蒸汽消《毒如采？用后者则纯化水储】罐必须耐压》不要使用《。不耐压且不宜放尽】的平底储罐
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5.4.【3 注射用水常用！于，无菌药品的配—料，、直：接接触无《菌药品的《包材：、，器具：的，最后：淋洗以及作为灭菌】注射用水的》原料等
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！1 注射用水的制！备可采？用蒸馏法《、反渗透法》和超滤法由于反【渗透法、超滤法【均存在一《定，的，。缺陷：因此蒸馏法是中【国药典确认的唯一制！备方：式蒸馏法以》纯化：水作为原《料通过蒸发、—汽液分？离、冷？凝等：过程去除水》中的化学物质、微生！物，。及细菌内毒素以达】到现行中华人民【共和国药典》注射用水的标准【
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— 2 为【保证注射《用水在储存、—输送的过《程中不受到二—次污染对《储罐、？。输，送管道及管件的【材质有特殊》的要求必须使用无毒！、，耐，腐蚀、可消毒灭【菌内壁？抛光的优质不锈钢】(如316L—不锈钢)或其他不】污染注射用水的材】料，使用：。不锈钢材料时—要求采用《内壁抛？光的：不锈钢管《并采用自动氩弧焊】。接以保证焊接良好】、内壁光《。滑由于不《锈钢管道焊》接后焊？缝表：面金相组织发生【变化导致比未焊接时！更易受到腐蚀同时】焊，接还会使不锈—钢，表面粗糙容易—滞留水中微生—物形成生物》膜对清洗和灭菌不】。利因此？焊接后还必》须进行钝化处理以在！不锈钢材料表面形】成一层致密的氧化】膜层：使它在常《温下具有《抗氧化？和耐腐蚀的能力
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： 注射用水储！罐，的，通气口是外界含尘】、，含菌空气侵入注射】用水系统的主—要途径因此储—罐的通？。。气口必须安装0【。.22μm疏水【性呼吸过滤》器，防止微？粒和微生物的侵入
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！3 为防》止，。储存的？注，。射用水受微》生物污染注射用【。。水可采用70℃以上！保温：循环的方式原规【范根据我国1—998年版》药，品GMP《。的规定储存方式【包括80℃》以上保温储存—和，65℃？。以上或4《℃以下保温循环的】。方式根据使用经验】较高的储存》温度也是不锈钢表】面形成？“红锈”的原因之一！。故，此次修订时参照【我，国药品GMP(2】010年修订)【关于注射用水的条款！确定了70℃以上】保温循环的方—。式药品生产企—业可根据生产—工艺要？求和风险管理原【则通：过，验证自行《确定注射用》。水，的保存方式
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： ？为防止注射用水【在输送或静止状态受！到微生物污染注射用！水输：送系统应采用循环供！水方式循环干—管应：保，持一定的流速—。使水：流呈湍流状态—(雷诺数Re＞10！000)《以免微？生物的再生和细【。菌内毒素的形成原规！范中规定循环主管】水的流速不》小于1.5》m／s没有考虑【到用水量的变—化情况当循环—回路中有大》用水量点时(如安瓿！洗瓶机？。)使用点后的流量】会降：低从而？造成流速下》降比较有效的办法是！控制循？环系统？末端的回水流速从】而保证整个循环回】路中具有一定的【流量防止水流过慢国！际制药工程协会(I！SPE)制药用水】指南中规《定了此流速不应低于！3ft？／s本标准》据此提出了循—环，系统管道末端的回水！流速：不应小？。于1m／s另—外注射用水》系统设计及安—装时要严格保持坡】度避免出现水滞留及！不易清？洗的：盲管要求在水—。系统灭？菌，前能将？管道中的《剩水放尽确保—灭菌效果
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【关于循环系统—中，不循环支《管段的长度问题目】前有：。不同的标准原规范中！规定不大于6—。倍源自国际制药工】程协会？(，ISPE)制药用水！指南且其支管长【度从主？管中心开始计算而】美国机械《工，程师协会“生—。物加：工设备”(》ASM？E BPE》)2014中—。规定L／D≯2其中！L为从循环主—管边计算的非循【环，支管长度《(如有阀门则—到阀门密封面)【D为非循环支管的长！度根据制药》行业实际经验L／】D≯3同时保持【循环系统水》的湍流状态可有效】避免支管中水—的滞留问题》因此本标准修订时采！用了不循环支管【长，度不超过支管直径3！倍，的标准且长度从【循环：主管壁计算至支管阀！门密封？面如图1所示
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图1 《。 纯化水、注射【用水使用点支管长】度示：意图：
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实际使！用时对于支管管径较！小(如？DN15)的使【用点由？。于，阀门结构原》。因L／D≯3较难满！足此时？。可考虑采《用零死？角的U形弯和阀【门，组件或加大支—管管径以《满足：要求
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