5.4【  工艺用水 】 ， ： ，。 5.4.2  ！纯化水可直接—用于部分药品—生产也是制》备注射用水》的水源 《   【  1  纯—化水的制备》方法很多如蒸—馏法、离《子交换法、反渗【透法等在《确定纯化水制—备，工艺流？。程时应根据》药品：生产工艺要求结【合当地的水质—、供水条件》、能源供《应、三废处理要求】以及投？资控制等因素优【化选：择，使纯化水质》量符合？现行中华人民共【和国药典《各项：检查指？标， ，     ！由于原水《中所含的氯化—物、硫酸《盐，、硝酸盐、亚—硝酸盐等无机盐会】影响：纯化水的《电导率？所，以通过对电》导率：的监测可《反映水质的变化情】况原规范规》。定了电阻《率必须大《于0.5《M，Ω·cm的要求【但实：际上水的电阻率【随，着温度的不同—。而，变化因此本次修订】。时取消了《纯，化水的电《阻率指标中华人民共！和国药？典2015版—四部通则0681“！制药用水电导率测】定法”给出》。了不同温度下—纯化：水的电导《率见表3 ！ 表3  不—同温度下纯化水【的电导率标准 】 ， 《 ， ？     关于纯】化水、注射用水的】标准我国药典与【。美，国，药典、欧盟药典在】电导：率(无机杂》质控制指标》)、总有机碳—(有机？杂质控？制指标)、细菌内毒！素、微生物等指标的！。限度控？。制方：面不尽相同见—表4：对水质和药品质量】存在一定《影响为控制水中【各种杂质和微生物量！本标准？在管网？设，计管路？的材质、加工、【安装、维护等方面做！了较多规定 【 表4—  各国药典纯【化水和注射》用水标？准 【 ！ ：    《。 2  中》。国药典对《。纯化水有“微生物】。限度”规定每1mL！纯化水中细菌—、霉菌和酵母菌【总数不得超》过，1，00cfu》。。水系统设《备、管道选材不当是！。造成水污染的主【要原因水系统的【微生物污染还会【导致纯化水中“细】菌内毒素”增加细】菌内毒素又称—“热原”注射后会使！患者产生热原反【应严重的会危—及生命？细菌内毒素耐—热性：强如各种《革兰氏阴性菌分离】出来的热原常规【灭菌(121—℃灭菌30m—in)对它并无【影响必须加热至18！0℃、4h才能【。将它杀？灭因此？纯化水储罐》和输送管道》所，用材料应为无毒【、耐腐蚀及》经，得起消毒的材—料 》     纯化】水输送管道的管【材选择和管网设计】是保证使《用点水质的关键【 ？     【在纯：化水管材选择方面】。应，考虑以？下因素 》     (！1)材料的》化，学稳定？性纯化水《是一种极好的溶剂为！了保证？在输：送过程中《纯化：水水质下降最小必须！选择化学《稳定性？极，好的：管材也就是在—所要求的纯化水中】的溶出物《最少 —。     (2】)管道内壁的光【洁度管道内》壁粗糙即使》微小的？。凹凸：都会造成微粒的沉积！和微生物的》繁，殖导致微粒和—细菌两项指标均不合！格   ！  (3)管道【及管件的接》。头处的平整度接头处！不平整或《垫，片尺：寸不：匹配：会产生水《涡流和水《滞留造成微粒的沉】积和微生物的繁殖 ！ ？ ，    《 如果水系》统使用了不适当的材！料如PVC》运行后PV》C中微？量增塑剂会被浸【出，到水中采用不锈钢时！要选用焊接良—好、内壁抛光的优质！不锈钢？并采用自动氩—弧焊接以《保证焊接良好、【内壁光？滑由于不锈》钢管道焊接后焊缝表！面金相组织》发生变化导》致比未焊接时—更，易受到腐蚀同—时焊接？还会使？不锈钢？表面粗糙容易滞【留水中的微》生物从？。而形成生物膜—对清洗？和灭菌不利因—。此焊接后《还必须进行钝化处理！以，。在不锈钢《材料表面形成—。一层致密《。的氧化？膜层使它在》常温下具有抗氧【化和耐腐蚀》的能力 】    《。 不锈钢管道内壁光！洁程度以表面粗糙】度Ra来《衡量表面粗糙度为】0.5μm》时可视？为光滑粗糙度为0】.25μm》时可：视，为镜面程度世—界卫：生组织(WHO)】药品生产质量管理规！范附录3“制药用水！”中规定制》药用水管道如—采用不锈钢》其材料级别必须为3！16管道抛光后的】内表：面的粗糙《度的算术平》均值(Ra)不得】超过0.8》μm：。[美：国机械工程师协会】生物工程设备—(ASME BP】E)2014规定】。Ra小？于，或等于0.6μm】]抛光可采用机械】抛光或电抛光而后】者有利于改》善，。不锈钢材料》表面的抗腐蚀性 】 ？。     纯化】水储罐的通》气，口是外界《含尘、含菌空气侵入！。。水系统的主要途径】因此必须安装—效果确切的疏水性】呼吸过滤《器以防？大气中的尘》粒、：细菌的？倒灌： —    3  【为防止纯化水—在输：送过程中或静止【状，态受到微《生物的污染纯化水】。的输送宜采用—循环供水管道系统】。并需保持一定的流】速使水流呈湍流【状态(雷诺数—Re＞100—0，0)以防止管壁形】成微生物生物膜【生物膜是某些—微生物应变的结果它！能保护微生物一【般的消毒剂很难将它！杀灭它的脱》落便成了新的菌落】。 《    》 管路设计安—装时要保《持坡度？以利于放净剩—水还：应避免出现使水滞】留和不易《清洗的部位管道的】某，。些部：位流量过低微生【物，在这些？管道表面《、阀：门和：其他区域容易形成生！。物膜成为持久性的】污，染源生物膜很难消】除最：好是防止它的生【成 》     4【  纯？化水储罐和输水系】统的定期清洗是保】。证纯化水《水质的重要手—段防止长期运—行后储罐和管道内壁！产，生沉积物及微—生物积？聚使：水质下降纯化水储】罐常用的消毒方式有！臭氧消？毒法和巴氏消毒法】也可使用《。饱和蒸汽消》。毒如采用后》者则纯化水》储罐必？须耐压不要使—用不耐？压且不宜放尽的平】底储罐 ！5.4.3 — 注射？用水常用于无菌药】品的：配料、直接接—。触无菌药《品的包材、》器具的最后淋—洗以及作为灭菌注射！用，水的原料等 — 》。 ，  ： 1  注射用水】的制备可采用蒸馏】。法，、，反渗透法《和超滤？法由于？反，渗，透法、超滤》法均：存在一定的缺陷【因此蒸馏《法，是中国药典确认【的唯一制备方—式蒸馏法以纯化【。水作为原料通—过蒸：发、汽？液分离、冷凝等【过，程去除？水中的？化学物质、微生【物及细菌内毒素以】达到现？行中华人《民共和国药典注射用！水的标准 ！   ？  2？  为保证》注射用水在储存【、输送？的过程中不受—到二次污染对储罐】、，。输送管道及》管，件的材质《有特殊的要》求必：须使用无毒、耐【腐，蚀、可消毒灭菌【内壁抛光《的优质不锈钢(如3！16L不锈钢)或】。其他不污《染注射用水的材料使！用不锈钢《材，料时要求采用内壁】抛光的不锈钢管并】采用自动氩弧焊【接以保证焊接良【好、内壁《。光滑由于不锈钢【管，道焊接后焊》缝表面金相组织发】生变化导《致比未焊接时更易】受到腐蚀《同时焊？。接还会使不锈钢表面！粗糙容易滞留水中】微生物形成生—物膜对清洗和灭【菌不：利因：此焊接后还》。必须进行钝》化处理以在》。不锈钢材料表面形成！一层致密《的，氧化膜层使它在常】温下具有抗氧化和耐！腐蚀的？能，力 —    《 注射用水储罐【。的通气？口是外界含》尘、含菌《空气侵？入注射？用水系统的主要途径！因此储罐《的通气？口必须？安装0？。.22μm疏水性呼！吸过滤器防止微粒和！微，生物的侵入 】 ：  ：   3  为防】止储存？的注射用水受微生】物，污染：注射用水《可，采用7？0℃以上保温循环的！方式原规范根据【我国1998年版药！。品GMP的规定【储存方式包括80】℃以上保温储存和6！5℃：以上或4℃以下保】温循环的方》。式根：据使用经验较高的】储存温度也是不锈钢！表面形成“》红锈”的原》因之：一，故此次修订时参【照我国药品GMP】(201《0年：修订)关于注射【。用，水的条款确定了7】0℃以上保温循【环，的方式药品生产企】业可根据生产工艺要！求，。和风：。险管理原《则通：过验证自行》确定注？射用水的保存—方式 》 ，     为【。防止注射用水—在输送或静止状态】受到微生物污染注射！用水输送《系统应采用循环供水！方式循环干管应【保持：一定的流速使水流呈！。湍流状态(雷诺【数R：e＞10000)】以免微生物的再【生和细菌内毒素的形！成原规范中规定循】环主管水的流速不】小于1.5m／s】。没有考虑到用水量】的变化？情况当循环回路中有！大用水？量点时(如安瓿洗瓶！。机)使用点后的【流量会降《低从而？造成流速下降比较有！效的办法是控制循】环系统末端》的，回水流速从而保【证整个循环回路【中，。具有：一定：的流量防《止水流过慢国际制】药工程？协会(IS》PE)制药用水指南！中，规定了？此流速不应低于3f！t，／s本标准据—此提：出了循环系统—管道末端的》回水流速不应小【于1m／s》另外：注射用？水，系统设？计及安装时要严格】保持坡度避免出现水！滞留及不易清—洗的盲管《要求在水《系统灭？。菌前能将《管道中的剩》水放尽确保》灭，菌效果 —     关于！循环系统中不—循环支管段的—长度问题《目，前有不同《的标准原规范中【规定不大于6倍源自！国，际制药工程协—。会(ISPE—)制药用水指南且】。其支管？长度从？主管中心开始计算】而美国机械工—程师协会《“生物？加工设备”(ASM！E BPE)2【014？中规定？L／D≯2其中L】为从循环《主管边计算的非循】环支：管长度(如有阀门则！到阀门密封面)【D为非循环支管【的长度根《。。据制药？行业实际经验L／D！≯3同时保持循环系！统水的？湍流状？态可有效避免支【管中水的滞》留，问，题因：此本标准修订时采】。用了不循环》支管长？度不超过支管直径3！倍的标准且长度【从循环主管壁—计算至支管阀门密】。封面如图1所示【 — ， ？ ：图1  纯化—水、注射用水使【用点支管长》度示意图《。 《     实际】使用时对于》支管管径较》小(如DN15)】的使用点由于—阀门结？构原因L《／D≯3《较难满？足此时可考虑采【用零死角的U形弯】和阀门组件或加大】支管管径以》满，足要求 《 ，