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5.4 工！艺用水
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5—.4.2 纯化水！可直接用于》部分药品生产—也是制备注射用水】的水源
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1 ！ 纯化水的制备方】法，。很多如？蒸馏法、离》。子交换？法、反？渗透法等在确定【纯化水制备工—艺流程时《应根据药品》生产工艺要求结合当！地的水质、供水条件！、能源供应》、三废处《理，要求以？及投资控制等因素】优化选择使纯—化水质量符合—现行中华人民—共和：国药典各项检查【指标
！ 由于原水中】所含的？氯化物、硫酸盐【、硝酸盐、亚硝【酸盐等无《机盐会影响纯化水的！。电导率所以通过对】电导率的《监测可反《映水质的《变化情？况原规范规》定了电阻率必须大】于0.？5MΩ·《cm的要《求，但实际？上水的电阻率随【着温度的《不同而变化因此本次！修订时取消了纯【。化水的电阻》率指标？中华：人民共和国药典20！。15版？四部：通则0681“制】药用：水电导率《测定法”给出—了不同温度下—纯化水的电》导率见表3》
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表3— 不？同温度下纯化水【的电导率标》准
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《 关于纯》化，水，、注射用水》的标准我国药典与】。美国药典《、欧盟药典在电导】率(无机杂质—控制指标)、总【有机：。碳(有机杂质—控，制指标)、细菌内】。毒，素、微生物》等，指，标，的限度控制方—面不尽相同见表4对！水质和药品质量存】在一定影响为控制】水中各种杂质—和微生？物量本标准在管【网设计？管路：的材质、加工、安】装、维护《等方面做了较多【规定
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表4？ 各国药典纯化】水，和注射用水标准【。
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2 】中国药？典，。对纯：化水有“微生物限度！”规定每《1m：L纯化水中细—菌、霉菌和酵母菌总！数不得超《过10？0cfu水系统设备！、管：道选材？不当是造成水—污染：的主要原因水系【统的微生物污染【还会导致《纯化水中《“细菌内毒素”增】加细菌内毒素又【称“热？原”注射后会使患】者产生热原反应【严重的会危及生命细！菌内毒素耐热性强】如各种革《兰氏阴性菌》。分，离出来？的热原常规》。灭菌(12》1℃灭菌30m【in)对它》。并无影响必须加热】至180℃、4h才！能将它杀灭因此纯化！水储：罐和输送管》道所用？材料应为《无毒、耐《腐蚀及经得起—消毒的材料
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纯【化水输？送管：道的：管材选择和管—。网设计是保证—使用点水质的关键】
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《 在纯化水管！材选择方面》应考虑以下因素
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】 (：。1)材？料，的化学稳定性纯【化水是一种极好的】溶剂为了保证—在输送过程中—纯化水水质下降最】小必须选择》化学稳定性》极好的管材》也，就是在所要求的纯化！水中的？溶出物？最少：。
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【 (2)管道—内壁的光洁度管道内！。壁粗糙即使微小的凹！。凸都会造成微粒的沉！积和微生物的繁殖导！致微粒？和细菌两项指—标均不合格
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？。 ， (3)管—。道及管？。件的接头处》。的平整？。度接头处不平整【或垫片？尺寸不匹配会产【。生水涡流《和水滞留《造成微粒的沉积和】微生物的繁殖
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— 如果水》系统使用了》不适当？的材：料如P？VC运行后PVC中！微量增？。塑剂会被浸出到水】中采用不锈钢时要】选用焊？。接良好、内壁抛光的！优质：不锈钢并《采用自？动氩弧焊《接以保证焊接良好、！。内壁光？滑由于不锈钢管【道焊接后焊缝表面金！相组织发生变化导致！比未焊接时更易【受到腐蚀同时焊接】还会使不锈》钢表面？粗糙容易滞留水中】的微生物从而—形成生物《。膜对清洗《和灭菌不利》因此：焊接后还必须进【行钝化处理》以在不锈钢材料表】面形成一《层致密的氧化膜【层使它在《常温下具有抗—氧化和耐《腐蚀：的能力
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— 不锈钢管【道内壁？光洁程度《以表面粗糙度—。。Ra来衡量表面粗糙！度为0.5μm时】可视为光滑粗糙【度为0.25μm】时可视为镜面—程度世界卫》生组织(W》HO)？药品生产质量管【理规范附录3—“制药用《水”中规《定制药用《水管道如采用不【锈钢其材料级别必须！为316《管道抛光后的内【表面的粗糙》度的算术平均值(R！a)不得超》。过，0.8μm》[美国机械工—程师：协会生物工程设【备(ASM》。E， B：PE)2014规】定R：a小于或等》于0.6《μ，m]抛光可》采用机械抛光或【电抛光？而，后者有利于改善不锈！钢材：。。料表面的抗腐蚀【性，。
【 纯化水—储罐的通气口是【外界：含尘、含菌空—气侵入水系统的主要！途径因此必须安【装效果确切》的疏水性呼吸过滤器！以防大气中的尘【粒、：细，菌的倒灌
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】。3 为防》止纯：化水在输送》过程中或静止状【态受：到微生物的污染纯】。化水的输送宜—采用循？环供水管道系—统并需？保持一？。定的：。流，速使水流呈湍流状】态(雷诺《数，Re＞10000)！以防止管壁形成微生！物生物？膜生物膜是某些微】生物应变的》结果它能保护微生物！一般的消《毒剂很难将它杀灭它！的脱落便《成了新？的菌落？
— 管路设【计安：装时要保持坡度以】利于放净剩水还【应避免出现使水【滞留和不易》清洗的部位管道的某！些部位流量过低微】生，物在这些管道表【面、阀门和其他区域！容易形？成生物膜成为—持久：性的污染源》生物膜很难消除【最好是？防止它的生成
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— 4 《纯化水储罐和—输水系统《的定期清洗是保证纯！化，水水：质的重？要手段防止长期运行！后储罐和管道内壁】产生沉积物及微【生物积聚使水质下降！纯化水储罐》常用：。。的消毒方式有—臭，氧，消毒法和《巴氏：消毒法也可使—用饱和蒸汽消毒如】采用后者则》纯化水储罐必须耐压！不要：使用不耐压且不宜放！尽的平底储罐
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5：.4.？3 注射用水【常用于无菌药—品的配料《、直接接触无—菌药品的包材、器具！的最后淋洗以及作为！灭菌：注射用？水的原料等
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》 ？1 注射》用，。水的：制，备可采用蒸馏—法、反？渗透法和超》滤法由于反渗—透法、超《滤法均存在》一定的缺陷因此蒸】馏法是中国药典【。确认的唯一》。制备方式《蒸馏法以纯化—水，作为原？料，通过蒸发、汽—液分离、《。冷凝：等，过程去除水中—的，。化学物？质、微生物及细菌】内毒素？以达到现行中华人民！共和国药典注射用】。水的标准
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《 2 为【。保证：注射用水在》储存、输送的—过程中不受》到二次污染对储罐、！输，送管道及管件的【材质有特殊的—要求必须使用—无毒、？耐腐蚀、可消毒灭】菌内壁抛光的优质】不锈钢(如3—16L不锈钢—)，或其：他不污染注射用水】的材料使用不锈【。钢材料时要求采用内！。。壁抛：光的不锈《钢管并？采用自动氩弧—焊接：以保证焊接良好、】内壁光滑由于不锈】钢管道焊接后焊缝表！面金相组织发生变】化导致比未焊—接时更易受到腐【蚀同时焊接》还会使不锈钢表面】粗糙容易滞留水【中微生物《。形成生物《膜对清洗和灭菌不】利因此焊接》后还必须《进行钝化处理以在不！锈钢材料表面形【成，一层致密《的，氧化膜层使它在【常温下具有抗氧【化和耐腐蚀的—能，力
！ 注射《用水储罐的通气【。口，是外界？含，尘、：含菌空？气侵入注射用水系统！的主要途径因此储】罐的通气口必须【安装0.22μ【m疏水性呼》吸过：。滤，器防止微粒和微【生物的侵《入
【 3 为】防止：储存：的注射用《水受微生物》污，染注射用水》可采用？70℃以上保温循】环的方式《原规范根《。据我：国1998年版【药品GMP的规定】储存：。方式包括《80℃以上保温【储存和6《5℃：以上或4℃以下保】。温循环的方式根据】使用经验较高—的储存温度也—是，不，锈钢表面形成“红锈！”的原？。。因之一？故此次修订时参照】我国药？品GMP(2—0，10：年修订)关》。于注射用水的条【款确定了70℃以】上保温？循环的方式药品生】产企业可根》据生产工艺要求【和风险管理》。原则通过验证自【。。行确定注射用—。。水的保存方》式
！ ， 为防？止注射用水在输送】或静止状态受到微生！。物污染？注射用？水输送系《统应采用《循环供水《方式循环干管应【保持一定《的流速？使，。水流呈湍流状态【(雷诺数Re＞10！000)以免—微生物的再生—和细菌？内毒素的形》成原：规范中？规定循环主管水的】流，速，不小于？1.5m／s没有】考虑到？用水量的《变化情况当循环回路！中有大？用水：量点时(《如安瓿洗瓶》机)使用点后的流】量会降低《从而造成流速—。下降比较《有效的办法》是控制循环系统末】端的回水《。。。流速从而保证—整个循环回路—。中具：有一定的流量—防止水？流过慢？国，际制药工《程协会(ISPE)！。制药用水指南中规定！了此流速不应低【于3ft／s本标】。准据此提《出，。了循环系《统管道末《端，的回水流速不应小于！1m／s另外—注，射用水？系统设？计及安装时要—严格：保持坡度避免出现】水滞留及不易—清洗的盲管要求【在水：系统灭菌前能将管】。道中的剩《水放尽确保灭菌【效果
】 ， 关于循环【系统中不循环—支管段的长度问题目！前，。有不同的标》准原规范中规定不】大于6倍源》自国际制药工程协】会，(IS？。PE)制药用—水指南且《其支管长度从—主管中心开始—计算而美国机械工】程师协会“生物【。加工设备”(AS】ME BPE)2】014？中规定L／D—≯，2其中？L为从循环主管【边计：算的非循环支管【长，度(如有阀门—则到阀？门密：封面)D为非—。循环支？管的长度根据制【药行业实《。际经验L／D≯3】同，时保持？循环系统水的湍流】状态可有《效避免支《管中水的滞留问题】因此本标准修订时】。采用了？不循环支管长—度不：超过：支管直径3倍的【标准且长度从循【环主管壁计算至支管！阀门：密封面？如图1所示
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图1 纯化【水、注？射用：。水使用点《支，管长度示意图
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？ 实际—使，用时对于支管管径】较，小(如DN15【)的使用点由于阀】门结构原因L／D】≯3较难《。满足此时可考虑采用！零死：角的U？形弯和阀《门组件或加大支【管管径以满足要求
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