5.4 】 ，工艺用水《 《 5.4.】2  纯化》水可直接用》于，部分：药品生产也是—制，备注射用水》的水源 】     1—  纯化水的制【备方法很多如蒸馏】法、离？子交换法、反渗【。透法等在确定纯【化水：制备：工，艺流程时应根据药品！生产工艺要求结【合当地的水质、供】水，条件：、能源供应、三废处！理要求以《及投资控制等因【素优化？选择使纯化水质量】符合现行中华人民共！和国药典各》项检查指标 ！。  ？   由于原水【中所含的《氯化：物、：。硫酸：盐、：硝酸盐、亚硝—酸盐等无机盐会影】响，纯化水的电导率所以！通过：对电导率《的监测可反映水【质的变化情》况原：规范规？定了电阻率》。必须大于0》.5MΩ·cm【的要求但实际上水的！电阻率随《着温：度，的不同而变化因【此本次修订时取消】了纯化水的电阻【率指标中华人民【共和国药典201】5，版四部通则06【81“制药用水电】。。导率测定法”—给出了不《。同温：度下纯化水的电导】率见表3 【。。 表3  不同！温度下？纯化水的电导率【标准 ！。    】 关于纯化》水、注射用》。水的标准我国药典】与美国药《典、欧盟药》典在电导率(无【机杂质控制指标)、！总有机碳(有机杂质！控，制指：标)、细《菌内毒素《、微生物等指标的限！度控制方面不尽相同！见表4对水质和药品！质，量存在？一定影响《为控制水中各种【杂质和微生物量本】标准在管网设计【管路的？材质：、加：工、安装、维护等】方面做了较多规【定 表4！  各国《药典纯化水和注射用！水标准 《 】 】     2  】中，国药典？。对纯化水有“微生】物限度”《规定每1m》L纯：化水中细菌、霉【菌和酵母《菌总数不得超过10！。0cf？u水：。。。系，统设备？、管道选材》不当：是造成水污染的主要！原因水系统的微【生，物污染还会导致【纯化水中“细—菌内毒素”增—加细菌内毒素又称】“热原”注射后会】使患者产生》。热原反应严重—的会危及《生命细菌内毒—素耐热性强如—各种革兰氏阴性菌】分离出来的》热原常规灭菌(1】21℃？灭菌30min)对！它并无影响必须加】热至180》℃，、4h？才能将它《杀灭：因此纯化水储罐和】输送管道所用—材料应为无毒—、耐腐蚀及经得起】消毒的材《料  】。  ： 纯化水输》送管道的管材选择】和管网？设，计是保？证使：用点水质的关键【 —   ？ 在：纯化水管《材选：择方面应考虑—以下因素 【   》  ：(1)材《料，的化学稳定性纯化】水是一种《极好的溶剂为—了保证在输送过【程中纯化水水质下】降最小必《须选择化学稳定【性极好的《管材也就是在所要】。求的：。。纯化：水中的溶出物—最，。少 【    《(2)？管道内壁的》。光，洁度：管，道内壁粗糙即使微小！的凹凸都会造成微粒！的沉：积和微生物的—。。繁殖导？致微粒？和细菌？两项指标均不合格 ！  —   (3》)管道及管件的接】。头处的平整度接头】处不平整《或垫片尺寸不匹配】会产生水《涡流和水滞留造【成微粒的《沉积和？微，生，物的繁殖 》 《     如果【水系统使用了不适】当的材料如PV【。C运行后PV—C中微量增塑剂【会被：浸出到水《中采用不锈》钢时要选用焊接良】好、内壁抛》光的优质不》锈钢并采用自动氩】弧焊接以保证焊【接良好、内壁光滑由！于不锈钢管道焊接】后焊缝表面金—相组织发生变化【导致：。比未焊接时更—易，受到腐蚀同时—焊接还会使》不锈钢表面粗糙容易！滞留水中的微—生物从而形成—生物膜？对清洗和灭菌不【利因此焊接后还必】须进行钝化处理以】在不锈钢材料表【面形成一层致—密，的氧化？膜，层使它在常温—下具：有抗氧化和耐—腐蚀：的能力？。 ？ ，  ？   不锈钢管道内！壁光洁程度以表面粗！糙度Ra来衡—量表面粗糙度为【0.5μm时—可视为光滑粗—糙度为？0.25μm时可】视为镜面程》度世界卫生组织【(WHO)》药品：生，产，质量管理规范附录3！。“制药用水”中规】定制药用水管道【如采用不锈钢其【。材料级别必须为【316管道抛光后】的内表面的粗糙【度的算？术平均值(Ra)】不得：超过0？。。.8μm[美国【机械工程师》协会生物工程设备】(ASM《E， BPE)2014！规定Ra小于—。或等于0.》。6，μm]抛《光可采用机械抛光或！电，抛光而？后者有利于改善不】锈钢材料表面的抗腐！蚀性 《 ，     【纯，化水储罐《的通气？口是外界含》尘，、含菌空气侵—入，水系：统的主？要途径因此必须安装！效果确切《的疏水？性呼：吸过滤器以防大气】中的尘粒、细菌【的倒：灌 【    3  【为防止纯化水在输送！过，程中：。或静：止状态受到微—生物的污染纯—化水的输送宜—采用循环供水管道】系统并需保持—一定的？流速使水流》呈湍流状态(雷诺】数Re＞1000】0)：以防止？管壁形成微生物生】物膜生？物，膜是：某些微？生物应变的》结果它能保护微生】物一般？的消毒剂很难—将它杀灭它的—脱落便成了新—的菌落 】 ，。   ？ ，管，路，设计安装《时要保持坡度以利于！放净剩水《还，应，避免出现使水滞【留和不易清洗的部位！管道的某些》部位流量过低微生】物在这些《管道表面、阀门和其！他区域容易形成【。生物膜成为持—。久性的污染源生物膜！很难消除最好是防止！它的生成《。 《   《  4 《 纯化？水储罐和输水系统的！定期清？洗是保证纯化—水水质的重要手段防！止长期运行后储罐】和管道内《壁产生沉积物及【微生物？积，聚使水质《下降纯化水储罐【常用的？消毒方？式有臭氧消毒法和】巴氏消毒法也可【使，用饱和蒸《汽消毒？如采用后者则纯【化水储罐必须—耐压不要《使用不耐《压且不宜放尽的平】底储罐 》。 5.4【.3： ， 注射用水常用于】无，菌药品的配料—、直接接触无菌【药品的包材、器具的！最后淋洗以及—作为灭菌注》射用水的原料等【 《     1【 ， ，注，射，用水的制备可采用】蒸馏法？、反渗？透法：和超滤法由于反【。渗，透法、？超滤法均存》在，一定的缺陷因—此蒸馏法是中国【药典确认的唯一制】备方式蒸馏》法以纯化水》作，为原料通过蒸发、汽！。液，分离、冷凝等—过程去除《。水中的化学物质【。、微生？物及细菌内毒—素以达？。到现行中华人民【共和国药典注射【用，水的标准 —  》   ？2  为保》证注射用水》在，储存、输送的过程】。中，不受到二次污染对储！罐、输送管》道及管件的》材质有特殊》。的，要求必须使用无【。毒、：耐腐蚀？、可消毒灭菌内【壁，抛光的优质不锈钢(！如316L》不锈钢)或其—他不污染注射用【水的材料使》用不锈？钢材料时要求采用】。内壁抛光的不—锈，钢管并采用自—动氩弧焊接以保【证焊接良好、内壁光！滑由于不锈钢管道焊！接后：焊缝表面金》相组织发生变化导致！。比未焊接时更易受到！腐，蚀同时焊接还会使不！。锈钢表面粗糙—容易滞留水中微生】物形成生《物膜：对清洗和灭菌不利因！此，焊接后还必须进行钝！化处理？以在不锈钢材料表】面形成？一层致密的氧化膜层！。使它在常温下具【。有抗氧化和耐—腐蚀的能力 】     注射！用水储罐的通气口】是外界含尘、含菌空！气侵入注射用水系统！的主要途径》因此储罐的通气【口必须安装0.22！μm疏水性呼吸【过滤器防止》。微粒和微生物的侵入！ ： ， ：   ？  3  为—防，止储存的注射用水受！微生物污染注射用】水可采用70℃以】上保：温循环？的方式？原规范根据我—国，199？8年版？药品：GMP的规定储【存方式包括80℃以！上，保，温储存和65℃以上！。或，4，℃，以下保温循环的方式！根据使用《经验较高的储存温】度也是不锈钢表面】形成“红锈”的【原因之一故此—次修订时参照我国】药品：GMP(20—10：年修订)关于—注射用水的条款确定！了70？℃以上保温循环的】方式药品生产企业】可根：据生产工艺要求【和风险管理》原则通过验》证自行确《定注：射用水的保存方式】 ， 《     为防【止注射用水在输送或！静止状态受到—微生物污染注射用】水输送系统应采【用循环？。。供水：方式循环干》管，应保持一《定的流速使水流呈湍！流状态(雷诺数Re！＞1000》0)以免微生—物的再生和》细菌内毒《素的形成《原，规范中规定循环【主管：水的流速《。不小于？1.5m／s没有考！虑，到用水量的》变化情况当》循环回路中有—大用水量点时(如】安，瓿洗瓶？机)使用《点，后的流量会降低【。从而造成流速下降比！较有效的《办法是？控制：循环系统末》端的回水流速—从而保证整个循【环回路中具有一【定的流量《防止：水流过慢国际制药】工程协会(ISPE！)制药用水指南中】规定了此流速不应低！于3ft／s本标】准据此提《。出了循环系统—管道末端的》回水流速《不应小于1m—／s另外注》射用水系统设计及】安，装时要严《格保持坡度》避免出现水滞—留及不易清洗—。。的盲管要《求在水系统灭菌前】能将管道中的剩水】放尽确保灭菌—效果 》     关于！。循环系统中不循环支！管段：的长度问题》目前有不同的标【准原：规范中规定不大于】6倍源自国际制【药工程？协会(IS》PE)制药用水【指南且其支管长【。度从主管中心开【始计：算而美国机械工【程师协会“》生物：加工设？备”(A《SME BP—E，)2014中规【定L／D≯2其中L！。为，从循环主管边—计算的？非循环支管长度【(如有阀门则到阀门！密，封，面)D？为非循环支管的长】度根据？制，药行业实《际经验L／D≯3同！时保持循环系统【水的湍？流状态可有效—。避免支管中水的滞】留问题因此本标准修！订时采用了不循环】支管长度不超过支】管直径3倍》的标准？且长度从循环主管】壁计算至支管阀【门密：封面如图1》所示 ？ ， ？ 图】1，  ：纯化水、《注射用水使》用点支管长》度示意图 》     ！实际使？用时对？于支管管径》较小(如《D，N15？)，的使：用点由于阀门—结构原因《。L／D≯3较难【满足此时可》考虑采？用零死角的U形弯】和，阀，门组件或加》大支管？管径以满足》。要求 《