5  工】艺设计 《 —。 5.1  工！艺布局 】。 5.》1.：1  ？药品生产流程—复杂工艺过程各不】相同特？别是药品制剂的【生产属于物料—暴露的操作过程工】序复杂、操作步骤】多、：。物料转运频繁大多】需人：工，干预药品质》量风险较大因此【生产区的布置应按】照药品注册批—准的生产工》艺合：。理设计确保不遗漏任！何生产？步，骤避免交叉污染和】混杂 【     》另外由？于药品暴《露的操作过程容易被！环境空气所含的微粒！。和微生物所污染影响！药品：最终质量因此药品】。生产环境的空—气洁净度级》别必须？。。满足药品GMP【的要求？确，保空气悬《浮，。粒子及其微生—物限度标准符合要求！以确保药品的质量】安，全 ？ ： 5.1.2【  影响药》品生：。产质量的原》因是多方面的其中最！主要的是生产—过，程对：药品的污《染和交叉污染以及原！因众：。多的人为差错造成的！。混杂因？此最大限《度，地降低？药品的？污染和交叉》污，染避：免混杂是实施—药品：GMP的基本要【点也是医药工—业洁净厂房设—计的重点 ！   ？  在工艺》布局中合理安排【人流、物流》是防止生产过程【交叉：污染的有效措—施然而根据》。药，品生产的特点—要在工艺布局中【将两者决然分开或者！设置专用通道都是】不现实？的我国？药品GMP(20】10年修《订)：。第四：十六条对厂》房、设施和设备【的设计提出了原【。则性的要求“为【降低污染和》交叉：污染的风险厂—房、生产设施和【设备应当根据所生】产药：品的特性、工艺流程！及相：应洁净度级别要求合！理设计、布局和使】用，……”因此为—防止：人流、物流交—叉污染本《条对工艺布局提【出5项？基本要求 ！     1 【 人员和物》料进出生产》区域的？出入口分别设置可避！免人：员和物料《在出：入口的？频繁接触而发—生交叉污染；—对易造成污染的原】辅料(如某些散装】。物料)、外》包装表面难以清洁的！料(如桶装明—胶)、生《产过程中产生的废弃！物(：如碎玻？璃瓶、？中药提取药渣)【、动物脏器处—理过程中产生的废弃！物、生物《制品：生，产，中排出的污物—等应就近设置—专用出入口》以，免污染或影响其【。他药品生《产，区 ： ？   《  2？  人员和》物料进入医药洁净】室前应？分别在各自的—净，。化，用，室中：。进行净化处理有利于！防止人员和物料的】。交叉污染人员—净化用？室设置要求见本标】准第5.2.1条～！第5.2《.4条要《求物料净化用室设置！要求见？本，标准第5.3.【。。1条～第5.—。3.5条要求 ！ ，     3 】 医药洁《。净室内应《只设置必要的工艺设！备和设施以减少【无关人员《和不必要《。的设备、设施对药】品的污染《确，保室内空气洁净度级！别如可设置单独的】沸腾干燥机》、薄膜包衣机—的辅机房、压—片，机，的除尘机房等—；工艺布局》中要：防止生产、储存【的区域如制剂生产】区设置的《。半封闭式《。中间：库被非本区》域工作人《。员，当作通道使药品受到！污染我国《药品GMP》(2010年修订】)第四？十，四条也规定了“…】…生产、贮存和质量！控制区不《应当作为非本区工作！人员的直接通—。道” 】   ？ 4：  ：由于电梯《及其通？行的井道《无法达到洁净要求轿！厢运：行时对空气》的活塞效应会—频繁地改变气流【方向：影响医药洁净室原有！的气流流向和压差】平衡另？外井道？内，无法做到《彻底清？洁残留药《物成分随时间增加而！积聚并随空气流动而！扩散从而《使医药洁净室面临污！染和交叉污染的【风险：所以本次修订时依然！不推：荐在医药洁净室【内，设置：。物料垂直输送的电】梯但随着工艺—技术的发展和制【药装：备水平的提高采用】立体布置的工艺流】程，。。逐渐增多洁净室内】物料跨楼《层垂直输送不可避】免除了电梯之外还】可通过层间液—压提升机《上下：输送物料针》对此种情况本—标准：提出了“《当工艺？需要必须在》医药洁净室内设置】物料垂？直输送的装置时【则应：采取措施确保—。医药洁净室》的空气洁净度级【别不受影响》并避免？交叉污？染”的要求根—据现有？工程：案，。例有工厂《在洁：净区：设置电？梯时电？梯，井道设置了》净化送风、排—风，。系统使其始终与洁】净区保持相对负【压同时在轿厢—。内设置空气净化装置！以保持轿厢环境【与生产区相同—另外：将电梯间或层间提】升机房？间按缓冲《间设计防止其—运，。行时对生《产区域？原有：。的风量平《衡和：压力：梯，。度造成不《利，。影，。响 ：   【  5  医药【工，。业洁净厂房内—物料：种类较多制剂的生】。产多属于间》歇生产生《产区域内多》品种、多批号共存的！现，象普遍需《特别注意防止交叉】污染和混杂》根据生产工艺流程】。综合：考虑物料传递路线】。避免不必要的弯绕】曲折以降《低，传输过程中物料受到！污染和交叉污染的】风险 — 5.1.—4，  由于不同空气洁！净度区域中空气悬】浮粒子数和》微生物限度标—。。准各不相同》为防止？较高空气洁》净度区域被》污染高级别区相对】低级别区均保—持正：压物料在两者之【间传送时必》须通过气锁(或传】递柜：)，以防止压差被破【坏人：员在两者之间穿越】则必须？更换洁净工作服 ！ 5.1.5！  ：不同：的药品品种和规格使！用的：原辅料、包装材料各！不，相同加之生产中的】半成品和成》品，每天都有大量的物料！需要存放如》果没有足够》的储存面积和合理的！存放区？域，就会造？成人：为差：错及：混杂和物《料之间的《交，叉污染我国药品【。GMP(2010年！修订)？第四十七条规—定“生产区和—贮存区应当有足够的！空间确保《有序：地存放设备》、物料、中间产品、！待包装产品和—成品避免《不同产品或物料的】混，淆、：交叉污染《避免生产《或质量控制操作【发生：遗漏或差《错”为？减，少物料从厂区仓库到！洁净厂房在运输途】中的污染医药工业洁！净厂房内宜设置物料！储存区？。物料应按规定—的，使用期限《储存储存面》。积应根据《生产规模、物料品】种、存？放周期计算》确定储存《区，内物料按待》验、合格和不合【格物料分区管理【或采取能控制物料状！态的其他措施—其中不？合格的物料应设置专！区存放？并有：易于识别的明显标志！对有温度、湿度【或其他特殊要求的】物料应按规定条【件，储存储存区宜—靠近生产《区域短捷的运输路】线有利于防止物料在！传输过程《中的混杂和污染【 —    因生—产需要？而在生产区》域内设置《的物料存放》。区主要？用于存？放半：成品、中间体和待验！品物料存放周期不】宜太长以免物料堆积！过多占地面积—太大检验周期长【的待验品从管理【上可办理手续—暂，存于仓？储区存放《区位置的确定以满足！生产为主宜减—。。少在走廊上的运输路！线存：放区可采用集中【或分散的《方式视？。各生产企业管理模式！而定对于《。集中存放区(—又称中间《站)从布局上应避】免成为？无，关人员的通》。道 ？ 5》.1.6  由于青！霉素类产品的高致敏！。特性极易对其他药】品造成污染因此各国！。的法规对《它的生产、管理都有！严格规定如美国【联邦法规21—CFR(美》国FDA的药品cG！MP)要求“有【。关制造、处理—及包装？青霉素的操作—均应：在与其他人用药【物产品隔离的—设施中进行”；欧盟！药品：GMP？(2005》)基本要求Ⅰ的【第3：.6：条提出“为使由于】交叉污？染引起的《严重药品事故—的危：险，性减至最《低限度一些特殊【药，。。品如高？致敏性物质(如【青霉素类)、生物制！品(如活《微生：物制：品)的生产必须采】用，专用和独立的设施”！；我国？药品：。GMP(《201？0年修？订)第四十六—条(二)规定—“生产特殊性—质的药品如高—致敏性药品》。(如青霉素类—)或生物制品(【如卡介苗或》其他用活性》微生物？。制备：而成的药品)必须】采用专？用和：独立的厂房》、生：产设施和设备—”附录3“生物制】。品”第十七条—规定卡介《。。苗和结核菌素—生产厂房必须—与其他？制品生产厂房严格】分开中华人》民共和？国药典(2015版！)凡例？第十二条明确规定卡！介苗与结核》菌素生产车间应【。严格分开《 》     另外为防！止原料血浆中可【能含有的经血液传播！疾病的？病原体(如HIVH！BVHCV等)污染！其他：药品生产我》国药：品GMP(》2，010年修订)【附录4“血液制【品”第十一条明确】规定“血《液制：品的生产厂房应当为！独，立建筑物不得—与其他药品共—用并使用专用的生】产设施和《设备”？   】。  ：因此对？于青霉素类、—卡介苗？类、结？核菌素类、血—液制：。品类生产厂房—必须是独立的—建，。筑物：建筑物内只》。能有单一产品的【。生产不？得共用本条为强【制性条文必须严【格执行 】     》至，于微生态活菌制剂】其是否属于我—国药品GM》P(201》0年修？订)第四十六条所】述的“其他活—性微生物”》需根据？产，品的特？性及其风险特—点依据中华人—民共和国药》典以：及相关的生物制品管！理规定来确定其生产！设施是否需独立设】置这些界定工作【应，由，企业或？药，品研发部门负责【 —    关》于独立厂房从建筑】角度而言是指一幢】。单独的建筑》物，与其：他建构筑物的间【距，必须满足建筑防火】要求另外为防—止高致敏性药物【。对其他相邻建筑物】的影：。响，其建筑的位置和【间距还需根据项目的！环境影响评价结果综！合考虑 】 5.1《.7：  β-内酰胺【类抗生素《(Beta-la】ctam ant】。ibio《tic)是一种种类！很广的抗生》素包括青《霉素及其衍生物、】头孢菌素、单酰胺环！类、碳青霉烯类和】青霉烯类酶抑制剂等！它们的共同点是其】化学结构《中均包含一个由三】个C和一个N组成的！环，状氨基β-内酰胺环！β-内酰《胺类抗生素是现【有的抗生素中—使，用最广泛的一类具有！。杀菌活性《。强、毒性低、适应症！广及临床疗》效好：的特点其中青霉【素作为一种可引【起，很多人发生过—。激过敏免疫反—应的高致敏性—药品：已，经被：广泛：认同：而，非青霉素β-内酰胺！。。类抗生？素，对人体的致敏作【用也得到公认我国食！品药品监督管理局(！SFDA)于2【006年3月16日！。颁布了关于》加，强β：-内酰胺类药品生产！质量管理的通知明】确了各类β-—内酰胺？类抗生素产品其生产！环境及设备必须专用！并与：。其他：生产区严格分开【美国：FDA于201【1年颁布了非青霉】素，β-内酰胺类抗【。生素风险评价—的c：GMP框《架文件全《面，阐述了非青霉素β】。-，内酰胺类抗生素的产！品风：险及必须对其—生产：环境采取有效的措施！避免交叉污染的【。要，求因此与青霉素类】产品一？样在生产非青霉【素β-内《酰胺类产品》时也必须采取有效措！施避：免交叉？污染以减少药物引】起的危及生命的过敏！反应的可能性我【国药：。品GM？P(2010年修】订)第四十六条【(三：)也再次明确了【“生：产β-内酰胺结【。构类药品、性激【。。素类避孕药品必须】使用专用《设施(？如独立的空气净【化系统？。。)和设备并》与其他药品生—产，区严格分开”的要求！ 《   《  放？射性药品是》一种特殊的药品【。。主要包括临》床诊：断，或者治疗用放射【性，核素制剂或》者其标？记药物放射性药品】的生产除了要满足药！品G：MP的要求》外同时？。还，要满足？国家有关放射—性药品管理的—。法律、法规》其生产区《。的设置除了保证药】品质量避免污染和】交叉：污染还要考虑—避免对其他药品产生！放射性污《染包括？废气、？废水、废渣的排放原！料、：中间体、成》品的储存和运输【。因，此其生产区必须【与其他药品生产区严！。格分开？   】  本？条为强制《性，条文必须严格执行】与青霉素类等高致敏！性药品？。生产厂房不同这【些，药品的生产厂房【并不强调必须是【独立的建《筑，物因此设计》。时这些药品的生【产可设？置在同一个建筑物】。内，并，。与其他药《。品生产区之间以实体！墙分割成互不关联的！区域其人员》。和物料的出入通道所！有生产设施》如空气调节系统【、工艺用水》系统、工艺下—水系统等均独立【设，置但生产所》需的公用工程—。系统：如蒸汽？、压缩空气、冷冻】水、循环水等—可与：其他系统共用—原，规范条文说明提【到公用工《程，系统也必须严格分开！并没有？必要除非《。。各，生产区有分开计【量的要？求   ！。  另外有些企业由！。于生产条件限制【。采用了多层厂房分】层设置的办》法来满足独立生产区！的，要求但由于这种做】法不可？避免地存《在人员、《。物料上？下联系工艺》和通风管线上—下通行？上层下水《管线必须穿越下【层技术夹层等情况】所以很难做到完全】独，立因此不建》议采取分《。楼层设置独》立，生产区的做法— 》    《。 关于工艺用水系】统主要是指》纯化水和注射—。用水：系统这些系统—大多采用循环方式】运行如果设计不合】理前段使用点—流量偏大造成—。后段干管缺水产生局！。部负压现象此时【当该段用水》阀门开？。启则房间《空气会？进入循环系统从而】造成：污染的现象》因，此，除了合理设计确【保干管流量》满足需？求之外将工艺用水系！统独：立设置可《避免不？同药品之间的—交叉污？染如果？多个不同生产—区的用水量不大可】采用集中《设置：一套工？。艺用水制备》系统但循环》系，统，(包括储水罐)分】开，设置的方《式 — 5.1.》8 ：。 ，本条：为强制性条文—本条所述这些细【菌的：致病性和《传染性都《很强：为了避免对其—他药品？生产区产生污染和】交叉污染根据—我，国药品？GMP？(2010》年修订)附录—3，“生物制品”—第十八条的要求涉及！上述三种类别的【微，生物：的生：产应使用专用设【施 《。 ？5.1.9 —。 本条要求与—我国药？品GMP(2010！年修订)《第四：十六条(《四)一致该规定【的出发点是针—对少量？或微量即《可能对人体健康造成！较大伤害的特殊药品！如某些性激素—类药品、细胞—毒性类抗癌药—、高活性化学药品等！从标准角度给予一定！的要求和建议旨在】最大限度《地降低这些药—品生产过程中污染】、交叉污《染以及混淆、差错的！风险确？保患：。者的用药安全至于具！体哪些？激素类药品、细胞毒！性类药品、高活【性化学？药，品属于该范畴—是否可通过阶—段性生产方式—共用同一《生产设施和设—备则应根据该药【。品的药理毒理作用、！正常使用剂量、已】。知和未知副反应【的，严重程度以及药物的！理化性质(如溶解】度、挥发《度等)、给》药途径及吸》收方式等诸多方面】进行科学研》究，后根据对患者可能】产生的危害采取相应！的控：制，或防护措《施决定这些界—定，工，作应由企《业或药？品研发部门负—责 —。     这里所】指的：。专用生产设施是指独！立，的生：产，区相应的人员净【化用室、物》料净化用室以及【生产区的空气调【节系统但进入—同一建筑物的人【员总更？衣区、物《料仓储区以及—生产区？域外的人员、物【料，走廊：等，仍可：合用生产所需—的工艺用《水、工艺用》。。气体、公用工—程系统如蒸汽、电力！、空压冷《冻、循环水》等均可共《用，。。但可根据使》用频率？、使用量和》计量管？理的不同而》设置分？支系统 《 ？ ：    《而阶段性《生产方式系指在【同一：生产区域同一时【间段内只进》。行单一品种》的生产一《种产品生《产结束时必须彻底做！好清场工作》包括设备清》洁和环境清洁—药物残留《水，平符：合要求并经》验证后才能更换生】。产品：种 ？ 5》.1.10 — 中：药材的前处理、提】取、：浓缩以及动物脏【器、组？织的洗涤或》处理要使用大量的】热水、蒸汽、有【机溶媒、酸、碱等会！产生大量《的废气、废水、废渣！。和异味？原料药生产使用【多种有机溶媒、有毒！有腐蚀？性物料？等这些生产过程会对！其制剂生产带来严重！影响不利于有洁【净，度要求的制》剂生产管理因此其生！产区域应分开—布，置包：括不同？的人物流出入通道】和独立的空》气调：节系统 ！。    我国199！。8年版药品GMP中！有专门针对本条所】述生：产区设？置，的要求虽然在此次】药品GMP修—订，时取消了这些—相，关条款但考虑到【这些生产《过程的污染风险依】然存在所《以本标准修订—时保留了这》些要求但不作—为强制？性条款执《行 【5.1.《11  本条为【强制性条文我国19！98年版药》品GMP中有—专，门针：对本条所述产品生产！区，域设置的要求—虽然在此次》药品GMP修订时】。取消：了相关条款但这【些，。。产品生产过程的【。污，。染风险依然存在所】以本标准修订时保】留了这些要求且作为！强制性条款执—行 ？     】设计：。时应根据生》产企业的具体—情况而定如本—条，规定的这些》生物：制品的原料和成品】需要同时加工或【灌装时生产区—应分开设置；如采用！交替生产的则—应在生产管理—上进行合理安排并应！采取专用设备和设施！等方法以降低—产生交叉污染的风】险 ？ 5.—1.12  对【原辅料和包》装材料的《取样检验是药—品生产质量》控制的？重要步骤我国—药品GM《P(2010年修订！)，第六十二条》。对于物料取样区的】设置及？其取样环境的—空，气，洁净度级别做了明】确规：定   ！  为防止取—样操作对物》料造：成污染？和交叉污《染取样区应单独【设置并？靠近仓储《。区以方便质检部门对！生产：用，原辅：料和包装材料—进，行抽样检查由于【取样过程中物—料必须暴露在环境空！。气中：因此取样室》的，洁净：度必须与生产该【物，料的洁净度一—致，此要求？在2014年6月2！7日颁布的我国药】品GMP(201】0年修订)的“【取样”附录中—有明确规《。定对：于分：别，采，用最终灭菌和过【。滤，除菌的？。无菌药品生产而言其！原辅料的《取样环境可与其【配，料工：序的环境洁净度一致！而对于无《菌，物料而言为避免取】样引起的微生物污染！使物料？的无菌状《态受：到破坏取《样环：境必须满足无菌【生产的标准取—。样过程必须》严，。格遵守无《菌工艺的《要求 【     另—外取样操作毕竟不同！于生产每《次多则几《十分钟少的仅几【分钟而？与其：配套的净《化空气调节系统则】需要：全天开启造成面积】、能源的很大—浪费因此对于普通】。非，。无菌口？服制剂可在普通【取样区域设置一个与！生产区空气洁净【度，级别相同的》净化环境或局部单向！流装置(层流车【)使得取样时物料暴！露的环境《符，合相应要求即可这样！可省去为取样—配，套的人员、物料净化！设施既符《合标准要求又比较合！。理我国药《品GM？P指南(《。201？0年修订《)“厂房设施—与设备”和“空调净！化系统”分别—对层流车取样方式做！了说明 —   》  对于青霉素类、！β-内酰胺类—、生物制品、血液制！品、激素《类、细胞毒性类【和高活？性化学药品》等特殊药品由于【其具有强致敏—性，、生物活性和化学毒！性等为避免取样【过程造成物》料和人？员，的污：染和交叉污染这【些物料的取样—区应专？用在20《14年6月2—7日颁布的我国药】品GMP(》2010年修订)】的“取样”附—录中提？出了同？样的要求《。 ， 5.1】。.，13 ？ 我国药《品GMP《。(，201？0年修订)第—五十二条提出“制】剂的：原辅料？称量：通常应？当在专门设计的【称量室内《进行”第五十三条提！出“：产尘操？作，。间(如干燥物—料或：产品的取样、称量】、，。混，合、包装等操作间】)应当保《持相对负压或采取专！门，的措施防止粉尘【扩散、避《免交：叉污染并便于清洁”！世界卫生组》织，(WHO)的技术】报告(TRS—96：12011)—附录：3“药品生产—质量管理规范—(GMP《)提出“《起始：物料的称《量……应该在各自】独立的房间内进行】并且具有《粉，尘控制措施这—。些区域可以是仓储】区或生？产区的一部分”由于！称量操作时》物料暴？露于所在《环境中因此称量室的！空气洁？净度级别应与使用该！物料的医药洁净【室一致另外原—辅料称量《过程有粉尘散发现象！。所以称量《室，要单独？。设置对于粉》尘，散发较大的》原辅料称量室还需】设置粉尘控制措施这！些控制措施可—以是局？部除尘装置也—可以通过房间气流】的控制来实现—如采用称量罩等 ！  》   原规》。。范建议称《量室宜设《置在生产区》内主要目的是—避免为称量室—再设物料和》人员：净化用？室但：国内：外许多大型药厂由于！其品种多、产量大往！。往在仓储区》设置：物料分配中心物料经！集中称量分配后【再送到车间》使用因？此称量工序》的管理应由》生产企业《的管理体制决定故本！次修订？不再：对，称量区设置地点【做规定 — ：   ？  另外《原，规范提到备料—室的设？置要求依《据的是原我》国药品GMP(19！98年修《订)的相关条—款此次修订》不再设？单独条款但其相关】功能：仍需考虑特》。别是称量前和称【量后物？料，的储存场地》应分开储存面积【应足：够避免交叉污染和混！杂 ： 《 5.1.》14  设备、容器！及工器具《在，清洗时会《产生污染有》些设备、容器、工】器具清洗时生—。产尚未结束因此应设！置单独的清洗间避】免对生产过程造【成影：响由于清洗的—。主要目的是去除【设备、器具表面的物！料残：留避免将其带入下一！批物料造成药品【交叉：污染其评判标准【是清：洗后的药《物残留？是否满足要》求而不是清洗后【物品表面尚》。留多少悬《浮，粒子由于《原设计标准中规定“！……：清洗室的空气洁【净度级别应》。与该医药洁净区【。相，同”容易产生—清洗间的环境—标准就是使用环【境标准？的误区从而人为【提高：洁净级别《造成不必要的浪【。费极端的例子是清】洗水池的上方设【置单向流罩本标准修！。改时参考《了我：国药品GMP(2】010年修订)【。附录1“无菌药品】”第十三条中关于】具体操作工序的【洁净：级别划分的》条款规定了清—洗间的环境空气【洁净度？级别不低于D级的】。要求主要是避免清】洗过程带《入新的污染物—设，计，时可根据工艺物【。料、设备布》置、生产管理结合清！洗要求等进行综合】考虑同时由于清【。。。洗过程会《用到：大量的工艺用—水，和清洗剂《并产生大量》。清洗废水因此清洗间！禁止设置在需严格】。控制微生物限度的A！／B：级洁净？室另外针《对，直，接入药的中》药饮片？的生产根《据我国药《品GMP(201】0年修订)附—录，5“中药制》剂”第十三条的【要求：其生产？环境为参照洁净【区管理因此其工器】具的清洗环境亦可】参照洁？净区管理 【     【我国药品GMP【(2010年修【订)第？八十四条、第八十五！条对清洗间的—设置和清洗过程的】管理：。要求做了明确规定其！中提到“……—保护已清洁设—备在：使用前免受污染的方！法……”《“已清洁的生—产设备？应当在清洁、干燥】的条件？下存放？”为避免清》洗后的设备、—容，器及工器具再次被】。。污染清？洗间：必，须合：。。理设计要有足—够，的面积和《空间避免清》洗前后物品的—混杂对于无菌生产】用设：备、器具清洗后的暂！存区域有《些，工厂采用《加装单向流保护罩的！方法实际效果如何尚！需得到验《证比较？有效的方法是清洗】后及时干燥灭菌【灭菌后应保持—其无菌？状态如密闭储存或在！A级单向《流保护下存放等如采！用，双，扉灭菌柜的可—在A级单向流保护下！直接：进入无菌生产区 】 ：    —。 要考虑清洗间【具有合理的气流组】织保持环境通—风、干燥以利水分尽！。快散发避《免表面微生物的繁】。殖 》 5.1.—15 ？ 为保持医药洁净室！环境清？洁，每，批生产结束或更换品！种时均需对药—品生产区进行彻【底的清洁以》消除物料《残留避免污》染和交叉污染室内清！洁，所用的抹布》、拖把、吸尘器【。等往往？含尘、含菌量较高其！洗涤、存放场所【对洁净室而言—是一个？潜在的污染源因【此原规范提出了【尽，量不在洁净区内【设，置的要？求但从方《便生产？管理以及《药品GMP认证检查！实践来看在各—医药洁净室内设【置专门？的，。清洁工具洗涤和【存放间是比较普遍的！做法 《。  》。   由于房间【的清：洗方法、清》洗周期、清洗液【种类及浓度、清【洗，效果：。。的评判等均与直接接！触物料？的设备、工器具的清！洗不：同如某工厂其—清，洗文：件规定房《。间的清洗采》用，新洁尔？灭，、碘伏等《消毒剂而生产器具】的清：洗则采用稀氢氧【化钠溶？液等同时为避—免人：为差错的《发生规定清》洗用具如抹布—。等颜色？形状也各不相同所以！清洁工具的》洗涤、存放》。(包括清《洁剂：的配：制、存？放)需？。单独设？置鉴于此本条款做】。了相应的《修改取消了原来宜尽！量设置在《洁净区外的》条文改为《清洁工具《洗涤及存《放间与生产用设【备、工器具清—洗间应分开设置【且环境级别不—低于D级的》要求清洁工具的洗涤！和存放可以在一【个房间内但是—需要注意空间合理】分配保证有序—存放 《   —  另外我国药品G！MP(2010年修！订)附录1“—无菌药品”》第四十四条规定【“……A《／B级洁净》区应当？使用无菌的或经无菌！。处理的消毒剂和【清洁剂”《其目的是避》免无菌环《境被污染所以进【入该区域的清洁工具！亦需灭菌(可与【其他器具共用灭【菌柜但需单独灭菌)！。清洁：完毕后所有》洁具需及时》传出A？／B级医药洁净室】内不应设置器具洗涤！房间存放《间也不宜《放在A／《B级医药洁》净室内以尽》量减少A/B级【洁净区的面积—有的药厂将无—菌处理后的洁具和】消，毒液置于局部A级】单向流的《保护下实在没有【必，要毕竟这些洁具和】。消毒液是用》于洁净室内不—与物料直接接触的】表面：。的，清洁： 5.】1.16  本条对！。洁净工作服的洗【涤、干？燥和整？理提出？了要求？ ：   —  我国药品GM】P(2010年修订！)，第三十四条提出“】……工？作服的选材》。、式样及穿戴方式】应当与所从事的工作！和空气洁净》度级别要求相—。适应：”附录1“无菌药品！”第二十六条规【定洁：净，。区所用工作服的清洗！和处理方《式应当能够》保证其不携带有污】染物不？会污：染洁净区应当—按照相关操作—规程进行《。工作服？的清：洗、灭菌《洗衣间最好单独【设置由此可》知洁净工作服的【清洗场所必须保持清！洁不：能对洗衣过程造【成不：利，影，响由于不同的药品】生产以及《不，同的洁净度》级别操作人员—所穿戴的工作服【其材质、式样—、，清洗方法、清洗程序！。、灭：菌要求？等都各不《相同因此其洗涤过】程，。必须分开进》行洁净工作服的洗】涤环：境至少满足D—。级的要求以免洗衣过！程带入新的》污染物另外由—。于A／B级洁净室】通常用于无》菌药品的生》。产其环境对》微生物限度》有严格要求所以进入！该区域使用的无菌】工作服必须灭菌【后使用灭菌前—的，整理阶段由于—需要将洗涤干燥【的工作服进行—折叠、整理为防止环！。境和操？作，人员：。对，洗净：衣服的二次污染【包扎、整理过—程应在局部A级单向！流保护下进行—整理包装后的衣服】应及时灭菌 ！   《。  对于不同洁净】级别的工作服是否必！须分房间、》分设备清洗》干燥的问题企业【可，。根，据所生？产的药品《性质：、生产规《模、交叉污染风【险、：生产管理制度、操作！员工数？量等综合考虑洗【衣房：间及：设备配置既可—统一设置洗衣房【集中清洗也可针对】不同：品种、不同》洁净级别设置分散】式洗衣房确保—清洗过程不会带入】新污染物对于不同材！。质、不同清洗周期】要求的衣服应分【开清洗A／B级洁净！室所用？的工作服清洗—、整理后应及时【灭菌：。灭菌：柜可以专用也可与器！具灭菌柜共用但【。必须：分批灭菌灭菌后【工作服应妥善保存】取用方便防止再【次被污染灭菌—柜属于压力》容器工作时》柜内存在高温—高压因此如》选双扉灭菌柜其出口！不应直接置于—人员更衣室以消【除安全隐患、避免】对人员？。的潜在伤害另—。外虽然A／B—级，洁净室？。。所用的工《作服需灭菌但毕【竟不直？。。接接触物《料不需要在A级【单向：流保护下《保存：原规范条《文说明提到“—灭菌后应存》放，在与使用《无菌工作服的无【菌洁：。净室(？区)：相同空气洁》净度级别的存放区待！。用”：容易使人误》以为A？／B级洁净室—工作服必须》。在A／B级洁—净环境下存放本【次修订取《消了此要求 ！ ， 5：。.1.1《7  无菌》生产工艺《。主要是指整个生产过！程需要？对微生物《进行严？格控：制的：操作过程主要用【于非最终灭菌无菌】药品：的生：产众所周《。知由于该类药品不能！耐受高温因此无【法采用常规》的热力学方》法进行灌装后的【。灭菌处理对》于其最终暴露工【序(如药液配制【过，滤，、灌装、加塞、冻】干、直接《。接触最终产品的【包装物？表面的处理等)必】须严格？控制微？生物的污染微—生物保证措施—必须贯？彻在整？个，无菌生产的》全过程中所以—。采用无？菌生产工艺》的区域(包括工艺】设备：)应专用不能用于】其他：药品的生产以杜【绝一切可能》的，污染源的存在— 5【.1.？18 ？。 根据国际制—药工：程协会(ISP【E，)基准指南》-无菌生产设施无】菌，生产核心《区的界定《可从以下几个方面加！以考虑 ！    (1)产品！的流向产品如何【进入无？菌生产区域；—产品在哪《一点将？暴露在环境中；产品！。。如何：被装：入其最后包装中；产！品在最后密闭前是】否已经？转运入它的最—后包装中；产品【在最后密闭》前是如何保护—的；产品在哪—一，点已被认为是密封在！其最后包装中的；产！品是如何离开—无菌生产区的；产品！在，哪一点将变成—。“无菌” ！     (2)】容器和包装物的流】向容器／包装物需】要，怎样的清洗过程；】容器／？包装物需要怎样的灭！菌过程；《容器／？包装物如何进入无】菌生产区；容—器／包？装物进入无菌生【产区前？是否：需要冷却；容器【／包装？物是：如何放置在灌装机】上的；灭菌后的【容器／包装物是如何！存，放的；容器／—包装物在灌装和密】闭后是如何处理【的  】   (3)人员的！介入操作人员在工艺！过，程的哪一《步开始干预》产品的；操作人员】在工：艺过程的哪一步开始！干，预与：产品直？接，接，触的容器／》包装物的《干，预的延？续时间／周期—、类型是怎样的；无！菌生产？区内的？容器／包装物—和产品是如何运【输和处理的；准备】区内需要多》少操作人员；无菌】生产区需要多少【操作：。人员；在一般操【作，状态下无菌区域的操！作人员？是如何站位的 ！  《   (4)工艺设！备容器？／包装物在灭菌之前！是如何？清洗的；采用何种】灭，菌设备将容器／包】装，物运进无菌区；产品！最终容器《灭菌：后，是否堆？积存放？；设备部件是否【会产生较大的微【。粒；含有暴露的灭菌！后设备？组件或零《件是：否需：要操作？人员的例行干预(】组装等)；设—。备是如何进行维护的！是否需要在无菌区内！维护 《 ， 5《.1.19  【研，究，表明人体《表面无时无刻不在】产生大？量的微？。粒人：员的呼吸、》说话交流《也会向空气中传【播微生物《因此操？作人员是无菌生【产洁净室《内的最大污染源是对！无菌：产品的最大污染风险！。。。来源设计《中，应合理设计无—菌生产洁净室内人流！路，线避免穿越单—向流保护的核心【操，作区同时人员的站】位必须合理设计【应处于室内气流的】下风向以防止对产品！的污染同《样出于减少无菌生产！洁，净室内污染的考虑】不必要的人员、不必！要的活动《(如常规的中间【检测)、不必要的】房，间(如洁具存放)等！尽量不要设置 】 5》.1.20  为了！防止无菌《生产洁净室内使用后！的物品(如工—。器具、过滤器等【)以及产生》。的废品等《造成二次污染无【菌洁净室内应—。设置物品传递通道】(如传递柜等)不】能通：过传入物品的—专用：。灭菌柜传送 【 5.1【.21  由于普通！自来水或《纯化水并没有经过】灭菌处理所以会【造成：。潜在的？微生物污《染因此？无，菌生产洁净室内不】能使用普通》的未：经，。过灭菌的水同—样下水道也是一【个，。重，要，的污染源我国药【品GMP(》2010年修—订)：附，。。录，。1“无菌药》。品”：。的第二十九》条也明确《规定“无菌》生，产的A／《。B级洁净《。区内禁止设置—水池：和地漏” ！ ，5.1.25 【 为确保药品—检验质量防止不同】检品之间交》叉污染国内外药品G！M，。P对质量控》制实验室都》有严：格要求如世界卫生】组，织(WHO》。)的技术报告(TR！S ：961？20：11)附录》3“药品生产质【量管：理，规范(GMP—)基本要求》。”提出“…》…实验室与生—产区的空气供应系统！应分开用于生物【、，。微生物？和放射性同位素【。分析的实《验室应有《独立：的空气处理系—统，和其他？。必要的辅助设—施”我国药》品GM？P(201》0年修？订)第六十》三条规？。定，“质量控制实验【室通常应《当与生产区分—开”：第六十四条规定“】实验室的设》。计应：当确保其《适用于？预定的用途》。并能够避免混淆和】交叉污染《”，因此为避免》实验结果《受到干扰《结论出现偏差—药厂的质量》。控制实验室应—与，其，生产区域相互—独立并有独立—的空气调节系—统考：。虑到生产管理—效率和方便管理实际！总图：布置时质量控制实】验室可以作》为独立？的建筑物也可—以是生产建筑—的一部分方》便质：量管理和取样分析】后一种情《。况，下为避免生产的人】流、物流对实验室】正常运行造成干扰实！验室应具有独立的】。人员：。和物料进出通道并设！置，具有独立的空气【调节系统 》 ， ， ：     》关于微生物》实验：室的环境空气洁净】度分级中华人民【共和：国药典2015【年版四？部通：则，92：0，3“药品微》生物实验室质量管理！指导原则”提出了无！菌检：查必须在B级洁【净，。背景下的《A级：单向流？保护下进行操作【如在隔离器内进行】无菌检查则隔—。离器的背景为D级而！对微生物限度检【查则要求在受控环】境下的B级》单向流？环境中操《作 ： ？ ，。     世界卫生！组织(WHO)对于！微生物实验室—的环境级别也有【相关要求《在2011》年颁布的W》HO技术报告(【TRS 9》61)附录2“制】药微生物实验—。。室指南”(WHO】 good pra！ctic《e，s for —。p，harmace【utic《al： microb【io：。logy《 labora【tories)的】附件1中举例说明】了样品接受、培养】基，准备、无菌检查等】的环境要求见表2 ！ ？ 表2  操作】环境举例《 ：。 【     【注cfu为菌落单位！ ：    【 *表？示关键步骤必须在】单向流下进行 【。 》    因此本标】准对于？药品微生物实—验室的？环境洁净级别参照中！华人：民共和国《药典的相关指导【原则而修订 ！    》 不同类《。型的微生物实验室】应独立设置包括独】立的人员净化—和物料净化设施以最！大限度避免》实验：过，程产生交叉》污，染从而影响实验结果！的准确性 】    》 对于？阳性对照《实验室的环境级【别，需根据所《进行的？生物实？验类：别、所处《理对：象的生物危害程度和！采取的防护》措施：依据现行国家标准】实验室  生物安全！通用要求GB— 19489和生】。物安全实验》室建筑技术规范【GB 503—46的要求综—合确定实验室的生物！安，全级别如某企—业的阳性对照实验】室其实验对象的生】物危害程度为—三级实验室》的生物安全》级别确定《为BSL-2配置】了Ⅱ级生《。。物安全柜根》据现行国《家标准？生物安？全实验室建》筑，技，术规范GB —50346的—要求其实验室环境】可，为普通环境允—许开窗操作但—目前国？内许多企《业在确定阳性—。对照实验《室，的洁净级别时往往就！高不就低采用—C级洁净《环境设计并配—置Ⅱ级生物》安全柜并设置—相应的人员》和物料净化设施【造成了投资和运【行的浪费 ！     原规【范，。对抗：生素微生物检定实】验室和？放射：性同位素检》定实验室的环境【做了规定本次修编取！消了这一要》求因为抗生》素微生物检定实验本！质上届？于微：生物实验《但，属，于活：性，菌的操作而后者主】要是针？对放射？性药品？。的放射？。特性进行检定包【括放射元素鉴别【、核纯度、放射【。化学纯度《、放射？性活度(浓度)【进行检定因此对于】这两种实验室的【环，境不再做《规定 】    特殊要求的！仪器：是，指一些？高精度的对》环境的温度》、湿度、《震动、风速比—较，敏感的实《。验仪器如《高精度？天平等可《设置单独的》。房间并有《相应的环境参数【控制措施如温—度、：湿度控制《防震动？操作台空《调送风口专门设【。计避免直接吹向仪器！等，有，些，仪器设备工》作时需用《到一：些挥发性溶媒其【散发：到环境？中会对操作人员健康！有一定影响对—此实验室可设置专门！的排风装置(如万】向抽风罩)等 【 ，