5  【工艺：设计 ！ ： 5.1 》 工艺布局 】 ，。 5》.1.？1  药《品，生产流程复杂工艺】过程各不相同特别是！药品制剂《的生产属于物料【。暴露的操作》过程工序复杂、操】作步骤多、物料转】运频繁大多需—人工干预药品质量】风险较大《因，此生：产区的？布，置应：。按照药？品注：册批准的生产—工艺合理《设计确保《不遗漏任何生产步】骤避免交《叉污染和混杂 ！   》  另外《由于药品暴露的【。操作：过程容易《。。被，环境空？气所含的微粒和微】生物所污染影响药品！最终质量因此药品生！产环境的空气洁【净度：级别必须满足药品G！MP：的要求确保空—气悬浮粒子及其微生！物限度标准符合要】求以确保药品的质】。量安：全 【5.1.2  影响！药品生产质量的原因！是，多，方面的其中最主【要的是生产过程【对药品？的，。污染和交叉污染以】及原因众《。。多的人为差错造【成的混？杂因此最《大限度？。地，。降低：药品：的，污染和交叉污—染避免混杂是实施药！品GMP的基—本，要点也是医药工业】洁净厂房设计的重】点 —。     》在工：。艺，布局：中合：理安排人流、物流是！防止：生产过？程交叉污染的有效措！施然而根据药品【生产的特点要在工艺！。布局：中将：两者决然分开或者】设置专用《通道：都是不现《实的我国《药品GMP(2【010年修订)第】四，十六条对《厂房、设施和—设备的设计提出了】原则性的要》求，。“为降低污》染和交叉污》染的：风险厂？房、生产设施和【设备应当根据所生产！药品的特性、工艺】。流程及相应洁—。净，度级别？要求合理设计、【布局和使用……【”，因此为防《止人流？。、物流？交叉污染本条对【工艺布局提出5【项基本要求 —  —   1《 ， 人员？和物料进出生—。产区域的出》入口分别设》置可避免《人员和物料在出【入口的频繁接触而】发生：交叉污染；对易造】成污染？的原辅料(》如某些散装物—料)：、外包？装表面难《以清洁的料(如桶】装明胶)、生产过】程，中产：。生的废弃物(如碎玻！璃，。瓶、中药提取药渣)！、动：物脏器处理过程【中产：生的废弃《物、：生物制品生产中排】出的污物等应就近】设置专用出入口【以免：污染或影《响其：他药品生产区 【 《。     2—  人员《和物料进入》医药洁净室》前应分别在各自的净！化用室中进行净【化处理有利于防止人！员和物料的交叉【污染人员净化用【室设置要求见本标准！第5.？2.1条～第5.2！.4条要求物料净】化用室设置》要，。求见本？标准第5.》。3.1条～第—5.：3.5条要求 【 》    《3  医药洁净室内！应只设置必要的工艺！设备和设施》以减少无关人员【和不必？要的设备、设施对】。药品的污染确—保室内？空气洁净度级别如】可设置单独》的沸腾干燥机、【薄膜包衣《机的辅？机房：、压片？。机的除尘机》房等；工艺布局中要！防止：。生产、？。储存：的区域如制剂—生，。产区设置的半封【闭式中间库被非【本区域工作人员当】作通道使药品受【到污染我国药品G】MP(2010年修！订，)第四十四条—也规定了“……生产！、，贮，存和质？量控制区不应当作为！非本区工作人员的直！接通道” —  》   4  由于电！。梯及其通《行的井道无法—。达到洁？净要求轿厢运行【时对空气的活—塞效应会频繁地【改变气流方向影响】医药：洁净室？原有的气流》流向和压差平衡另】外井：道，内无：法做到彻底清洁【残留药？物成分随时间增加而！积聚并随《空，气流动而扩散—从而使医药洁净【室面：临污染和交叉—污染：的，风险所以本次修订】时依：然不推荐在医药洁净！室内设？置物料？垂直输送的电梯【但，随着：工艺：技术的发展》。和制药装《备水平的提高采用立！体布：。置的工艺流程逐渐增！多洁净室内物—料跨楼层垂直输送】不，可，避免除了电梯之外还！。。可，通过层间液》压提升机上下输【送，物料针对此种情况】本标准？提出了“当工—艺需要？必须在？。医药洁净室》内设置物料垂直【输送的装《置时则应采取措施】确保医药洁净室的空！气洁净度级别不受影！响并避免交叉污染】”的要求根据现【。有工程案例有工厂在！洁净区设置电梯【时电梯井道设置【了净化送风、排风系！统使其始终与洁净区！保持：。相对负压同时—。在轿厢内《设置空气净》化，装置：以保持轿厢环境【与生：产区相同另外将电】梯间或层间提升【机房间按缓冲—间设计防止其—运行：时对生产区域原有】的风量平衡》和，压力梯度造成不【利影响？ 《   《  5  》医，药工业洁净厂房【内物料种类较多制】剂的生？产多属？于间歇生产生产区】域，内多：品种、多《批号共存的现—象普遍需特别注【意防止交叉污染和】混杂根据生产工【艺流程综合考—虑物料传递》路线避免不必要的】弯绕曲折以降低【传输过程中物料受到！污染和？。交叉：。污染：的风险？ ， 《 ，5.1？.4  由》。于不同空气》洁净度区域》中空气悬浮粒子【数和微生物》限度标准各》不相同？为防止较高空—气洁：净度区域被污染【高级别？区相对低级别—区均保持正压物料在！两者之间《传，送时必须通过气锁(！或传递柜)以防【止压差被破》坏人：。员在两？者之间穿越则必须更！换洁净？工，作服 《 ？。 5.1.》5  不同》的，药品品种和规格使用！的原辅料、包装【材料各不相同加【之生产中的半—成品和？。成，品，每天：。都，有大：量的物料需》要存：放如果没有足够的储！存面积？和合理？的存放区域》就，会造成？人为差错《及混杂和物料之间的！交叉污染我国药品G！MP：(2：0，10：年修订)《第四：十，七条规定“》生产区和贮存区应】。当，有足够的空间确保】有序地存放设—备、物料、中间产】品、：。。待包装产品和成【品避免不同》产品：或，物料的混淆、交叉污！染，避免生？产，或，质，。量控制操《作发生遗《漏或：差错”为减少—物料从厂区仓库到洁！净厂房在运输途【中的污染医》药工业洁《净厂：房内宜设置物料储】存区物料应按规【定的使用期限储存储！。存面积应根》据生：产规：模、物料《品种、存《放周期？计算确定《。储存区内物》。料按待验、》合格和不合格物料】分区管理或采—取能控制物料状态】的其他？措，施其中不合格的【物，料应设？置，专，。区存放并《有易于识别的明显】标志对有《温度、湿度或其他】特殊要求的物料应】按规定？条件储存储存区【宜靠近生产区域短】捷的：。运输路线有利—于防：止物料在传》输过程中的混—杂和污染 ！     因生产需！要而在生产区域【内设置的物料存【放区主要用于—存放半成品、中间体！和待验品物料存放周！期不宜？太长以免物料—堆积过多占地面【积太：大检验周期长的待验！品从：管理上？可办理手续》暂存于仓储区存【放区位置《的确定以满足生【产为主宜减少在走】廊上的运输》路线存放区可采用】集中或？分散的方式视各生产！企业管理模》式而定对于》集，中存：放区(又称中间【站)从布局上应避】免成为无关》人员：的通道 《 ： 5.1—.6：  由于青霉素【类产品？的高致敏特》性极易对《其他：。。药品：造成污染因此—各国的法规》对它的生产、管理】都，有严格规《定如：美国联邦《法规21C》FR(美国FDA】的药品？。cGMP)要求“】有关制造、》。处，理及：包装青霉素》的操作均应在—与其：他人用药物》。产品隔离的》设施中进行”；欧】盟药品GMP(【2005)》。基本要求Ⅰ的第【3.6？条提出“为使由于交！叉污染？引起的严重药—品事故的《危险性减至最低【限，度一：些特殊药品如高致敏！性物质(如青霉【素类)、生物制品(！如活微生物制品)】的生产必《须采用？。专用和？。独立：的设施”；我国药】品GMP(20【10年修订)第【四十：六条：(二)规定“生产特！殊性质的药》品如高致敏性药品】(如青霉素》类)：或，生物制品(如—。卡介苗或其》他用活？性微生物《制，备而成的药品—)必须采用》专用和独立的厂【房、生产设》。施和设备《”附录3“生物【制品：”第十七条》规定卡介苗》和结核菌素生产厂】房必须与其他制【品，生产厂房严格分开中！华，人民共和国药典(】2015版》)凡例第十二条【明确规？。定，卡介苗与结核—菌素生产《。车间应严格分—开 ：     ！另，外为：防止原料血浆—中可能含《有的经血《液传播疾病的病原体！(，如HIV《HBVHCV等)】污染其？他药品生产我—国药品GMP(【20：10年修订)附录4！。“血液制品”第【十一条？明确规定“血液【。制品的？生产：厂房应当为独立建筑！物不得与其他药品】共用并使用》专用的生产设施和】。设备”？。    ！ ，因此对于青霉—素类、卡介苗类、】结核菌素类、血液】制品类生《产厂房必须是—独立的建筑物建筑物！内只能有单一产品】的，生产不得《共用本条为强制【性条文必须严格执行！ 》   ？  至于微》生态活菌制剂其是】否属于我国药品GM！。P，(，2010年修订)】。第四十？六条所述的“—其他活性微生物”】需根据产品的—特性：及其风险《。特点依据中华—人民共？和国药典以》及，相关的生《物制品管理规定【来确定其生产—设施是否需独立设】置这些界定工作应由！企业或药品研发部】门负责？。   】 ， 关：于独：立厂房？从建筑角度而言【是指一幢单》独的：建筑物与其他建【构筑物的间距必须】满足建筑防火要求另！外为：防止高致敏性药物对！其，。他相：邻建：筑物的影响其建筑的！位置和间距还需根】据项目？的环境影响》评价结果综合考虑】 》。 ，5.1.7  β】-，内酰胺类抗生—素(Beta-la！。。ct：am anti【。biotic)是一！种种类很广的抗生素！包，括青霉？素及其衍《生物、头孢菌素、单！酰胺环类、碳—青，霉烯类？和青霉烯类酶抑【制剂等它《们的共？同点：是其：化学结构中均包【含一个？由三个C和》一个N组成的环状氨！基β-内酰胺环β-！内酰胺类抗生素是现！有的抗生素》。中使用最广》泛的：。一类具有杀》菌活性强、》毒性低、适应症广及！临床疗？效好的特点其—中青霉素作为一【种可引起很多—人发生过激》过敏免疫反应的高】致，。敏，性药品已经被广泛】认同而非《青霉素β-内酰胺】类抗生素对人体【的致敏？作用也得《到公认我国食品【药品监督管》理局(SFDA)】于2006年—3月16日颁布了】关于加强β-内酰胺！类药品生产》质量管理《。的通知？明确了各类β-【内酰胺类抗》生素产品其生产环境！及设备？必须专用并与其他】生产区？严格分开美国FDA！于20？11年颁布了—非青霉素β-内【酰胺类抗生素—风险评价的cGMP！框架文件全面阐述】了非青霉素β-内】酰胺类？抗，生素的产品风—险及：必须对其生产—环境采取有》。效的：措，施避免交叉》污染的要求因此【与青霉素类产—品，一样在生产非青霉素！β-内酰胺类产【。品时也必须采取有】效，措施避免交叉污【染以减？少药物引起的危【及生命？的过：敏反应的可能性【我国：药品GMP》(2010》年修订)第》。四十六条(》三)也再次明确【了“生产β-内【酰胺结构类药品【。、性：激素类避孕药品【必须使？用专用？设施(如独立的空】气净化系统》)和：设备并与其》他药品？生产区？严格分开”》的要：求，。 —    放射—性药品是一种特殊的！药品主要包》括临：床诊断或《。者治疗用放射性核素！制剂或者其标记药物！放射性药品的生产】除了要满足药品GM！P，。的要求外同》时，还要满足国》家有关放射性药【品管理的法律、法规！其生产区的设置除】。了保证药品质—。量避免污染和交【叉污染还《要考虑？避免：。对，其他药品产生放射性！污染包括废气、废】水，。、废渣的《排放原料《、中间体、成品的储！存和运输《因此其生产区—必须：与其他药品》生产区？。严格分？开  】   本《条为强制《性条文必须严格【执行与青霉》素类等高致敏性【药品生？产厂房不同这些【药品的生产》厂房并不强》调必须是《。独立的？建筑物因此》设计时这些药品的】生产可设《置，。在同一？个建筑物内并与其】他药品生产区之间以！。实体墙分割成—互不关联的区域其】人员和物料的出【入通道所有》生产设施如》空气调节系统、【工艺用水系统、工艺！下水系统《等均独立《设置但生产》。所需的？公，用工程？。系统如蒸汽、—压缩空气、冷冻【水、循？环水等可与其他系】统，共用：原规范条文说—明提到公用工—程系统？。也必须？严格分开并》没，有，必要除非《各生产区有分开计量！的，要求 ？   【  另外有些企【业由于生产》条件限制采用了多层！厂房分层设置的办法！来，满足独立生》产区的要求但由于】。这，种做法不可避免地存！在人员、物料上下联！。系工艺和《通风管线上》下通行？上层下水《管线必？须穿越下层技术夹层！。等情况所以很难【做到完全独立因此】。不建：议采取？分楼层设《置独：立生：产区的做法 【 ？     关于工艺！用水系统主》要是指纯化水和注射！。用水系统《这些系统大》多采用循环》方式运行如果—设计不合理前段【使用：点流：量偏大？造，成后段干管》缺水产生局部—负压现？。象此时当该段用水阀！门开启则房间空气会！进入循环系统从而】造成污染的现—象，因此除了合理设计确！。保干管流量》满足需求之外将工艺！用水系统独立设【置可：避免不同药品—之间的交叉》污染如果多个不同生！产区的？。用水量不大可采【用，集中设？。。置一套工艺用水制备！。系统但循环系统(】包括储水罐)分开】设置的方式》 5【.1.8  本【条为强制《性条文本条所—述这些细《菌的致病性》和传染性都很强为了！避免对？其他：药品生？产区产生污染和交叉！污染根据我国—药品GMP(2【010年修》订)附录3“生物】制品”第十》八条的要《求涉及上述三种【类别的？。微，生物：的生产应使用专用设！施 ： 《 5.？1.9？  本？。条要求与我国药品G！MP(2010年】修订)第四十六条(！四)一致该规定的】出发点是针》对少：量或：。微量即？可能对？人体健康造成—较大伤害的特—殊，药品如某些性—。。。激素类？药品、细胞毒性类】抗，癌药、高活》性化学药品》等从标？准角度给《予一定的要求和【建议旨在《最大限度《地降低这些药品生】产，过程：。中污：染、交叉污染—以及混？淆、差？错的风险《确保患者的用药安全！至于具体哪些激素】类药：品、细？胞毒性类药品—、高活性《化，学药品属《于该范畴是否—可通过？。阶段性生产方—式共用同一生产设施！和设：备则应？。根据该药品》的药：理毒理作《用、正常《使用剂量、》已知和未知》。副，反应的严重程度【以及药物《的理化性质(如溶解！。度、：挥发度？。等)、给药途径【及吸收？方式等诸多》。方面：进，行科学研《究后根据《。对患者可《能产生的危害采取相！应的控制或防护措】施决定？这些界？定工作应由企业或】药品研发部门负责 ！     ！这里所指的专用生产！。设施是指独立的【生产区？相应的人员净化用室！、物料净化用室以及！生产区的空气调节系！统但进入《同一建筑物的人【。员总更衣区、—物料：仓储区以及》。生，产区：域外的？人员：、物料？走廊等？仍，。可合用生产所需的】。工艺用水、工艺【用气体？、公用工程系统如蒸！汽、电力、》空压冷冻、循—环水等均可共—用但可根据使用频】率、使用量和计量】管理的不《同而设置分支系统 ！ ， ：     —而阶段性生产—方式系指在同一生】产区域？同一时间段内—只进行单一品—种的生产一》种，产品生产结束时必】须彻：底做好清场》工作包括《设备清洁和环境【清洁药物残》。。留水平符合》要求并经验证—后才能更换生产品】种 5】.，1.10  中【药材的前处》理、提取、》浓缩以及动物脏器、！组织的？洗涤或处理要使【。用大：量的热水、蒸汽【、有机溶媒、酸【、碱等会产》生大量的废气、废】水、废渣和异味原料！药生产使用多—种有机溶媒、—有毒有腐《蚀性物料等这些生产！过程会对其制剂【生产带来严》重影响不利》于有洁净度要求【的，制剂生产《管理因此其生产区】域应分开布》置包括不同的人【物，流出入通道和—独立的空气调节【系统 ？    】 ，我国1？。998年版药品GM！。P中有？专门针对《本条：所述生产区设置的】要求虽然《在此次药品GMP】修，订时取消了》。这些相关条》款但考虑到这些【生产过程的污染风】险依然？存在所以本标—准修订时保》留了这些要求但不作！为强：制性条？款执行？ 》 ，5.1.11—  本？条为强制性》条文我国19—98年版《药品GM《P中有？专门针对本条所述产！品生产？区域设置的》要求虽然在此次药】品GMP修订时【取消了相关条—。款但这些产》品生产过《程的污染风险依【。然存在所以本标准】修订时保留了这些要！求且作为强制性条款！执行 【     设计时应！根据生产企业的具体！情况：而定：。如本条规定的这【些生物制品的原料和！成品需要同时加工】。或灌装时生产区【应分开？设置；如采用交替生！产的则应在生—。产管理上进行—合，。理安排并《应采取专用设备【和设施等方法—以降低产生交—。叉污染的风险 ！ ， 5.1.1【2  对原》。辅料和包《装材料的取》样检：验是药品《生产质量控》制，的重要步骤我国药品！GMP(《2010年修—订)第？六，十二条？对于物料取样—区的设置及其取样环！境的空气《洁净度级《别，做了明确《规定 —   《  为防止》取样操作对物料【造成污染和》。交叉污染《取样：区应单？独，设置并靠近仓储区以！。方，便质检部门》对生产用原》辅料和包装材料【进行抽样《检查由？于取样过程中物【料必：须暴露在环境空【气中因此取样室的】洁净度必须与生【产该物料的洁—。净度一致此要求在】2014年6月27！。日，颁布的我国药—品，GMP(2》010年修订)【的“取样”附录【中，有，明确规定对》于分别采用最—。终灭：菌和过滤除菌的无菌！药品生？产而言其原辅料的】取样环境可与其配】料工序的《环境洁净度》一，致而对于无》菌物料而言为避免】取样引起的微生物】污染使物《料，的无菌状态受到【破坏取样环境必须】满足无菌生产的【标准取样过程必须】严格遵守无菌—工艺的要求 ！     另【外取样操作毕竟【。不同于生《。产每次多则几—十分钟少的仅几分钟！而与其？配套的？净化空气《调节系统《则需要？全天：开启造成面积、能】源的：很大浪费因》此对于？普通非？无菌口服制剂可在普！通取样区域设置一个！与，生产区空气》洁净度级别相—同的净？化，环境或？局，。部单向流装置(层】流车)使得取样时】。物料：暴露的环《境符合相应要—求即可这样可省去为！取样配？套，的人员、物》料净：化，设施既符合标准要】求，又，比较合理我国药【品，GMP指南》(2010年—修订)“厂房—设施与设备”和“空！调，净化系统”》分别对？层流车取样方式做】了说明 【     对【于，。青霉素类、β-【内酰胺？类、生物制品、【血液制品、》激素类、细胞毒性】类和高活性》化学药品《等特殊药《品，由于其具有强致敏】性、生物活性—和化学毒性等为避免！取样过程造成物料和！人员的？污染和交叉污染【这，些物料的取样区应】。。专用在？2014年6月27！日颁：布的我国药品—GMP(20—10年修订》)，的“取样”附—录中：提出了同样的—要求 《 5.1【.13  我国药】品GMP(20【10：年修订)《第，五十二条《提出“制剂》。的原辅料称量—通常应当在专—门设：计的称量室内进行”！第五十三条提—出“产尘操作间(如！干燥物料或产品【的取样、称量、混合！、包装等操作间)】应当保持相对负【压或：采取专门的措施防止！粉尘扩散、避—免交叉污染并便【于清洁”世界卫生】。组织(W《HO)的技术报【。。告(TRS96【12011)附录】3“：药品生产质量管【理规范(GMP【)，提出“起始物料【的，称量……应该—在各自独立的房间内！进行并且具有—粉尘控制措施—这些：。区域可以《是仓储区或生—产区的一部分”【由于：。称量操作时物料【暴露于所在环境【中，因此称量室的空气】洁净度级《别应与使《用该物料《的，医，药洁净室一致另外原！辅料：称量过程有粉尘散发！现象所以《称量室？要单独设置》对于：粉尘散发较大的【原辅料称《量室还需《设置：粉尘控制《措，施这些控制》措施：可以是局部除尘装置！也，可以通过房》间气流的控制来【实现如采用称—量罩等？ ， ？ ：    原规—范建议？称量：室宜设置在生—。产区内主要目的【是避免？为称：。量室再设物料—和人：员净化用《室但国内外许多大型！药，厂由：于其品种多、—产量大往往在仓储】区设置物料分—配，中心：物料经集中称量分配！后再送到车》间使用因此》称，量工序的管理应由】生产企业的管理体】制决定？故本次修订不再对称！量区设置地点做【规定 》     【另外原规范提到【备料室的设置要求依！据的是原我国药【品GMP(19【。98：年修订)的相—关条款此次修—订不再设单独条【款，。但其相关《功能仍需《考虑特？别是称量前和称量】。。后物：。料的储存场地应【分开储存面积—应足够避免交叉污染！。和混：杂， 5【.，1.14  设【备，、容器及《工器具？在清洗时会》产生污染《有些设备、容器、工！器具清洗《时生产尚未》结，束因此？应设：置单独的《清洗：间避免对生产过程造！成影响由《于，清洗的主要目的是去！。。除设备、器具表【。面的物料残留避免】将其：带入下一批物—料造成药品交—叉污染其评判标【准，是清洗后的药物残】留是否满足要求而】不是清洗后》物品表面尚留—多少：悬，浮粒子由于原设计】标准中规定》“……？清洗室的空气洁【净度级别应》与该医药洁净区相同！”容易产生》清洗间的环境标准就！是使用？环境标准的误区从】而人为提高洁净【。级别造成不必—要的浪费极》端的例子是清—洗水池的上》方设置单向流罩本标！准修：。改时参考了我国【药品G？MP(2010【年修订？)，附录1“无菌药【品”第十三条中关】于具体操作工序【的洁净级别划分【的条款规定了—清洗间的环境—空气洁净度》级别不低于D级【。的要：求主要？是避免清《。洗过程？带入新的《。污染物设计》时可根据工艺物料】、设备布置、—生产管理结合清洗要！求等进行综》合考虑同时》。由，于清洗过《程会：用到大量的工艺用水！和清洗？剂并产生大》量清洗废水》因此清洗间禁止设】置，在需：严，格控制微生物限度的！A／B级洁净—室另：外针对直接入药【的中：药饮片的生产—根据我？国药品GMP(20！。10年？修订：)附：录5“中《药制剂”第》十三条的要求其【。生，产环境为《。参照洁？净区管理因此—其，工器具的清洗环境】亦可参照洁净—区管理？ ？     【我国：药，品GMP《(201《0年：修订：)第八十四条、第八！十五条？对清洗间的设置和】清洗过程的管理要】求做了明确规定【其中提到“》。……保护已清—洁设备在使》用前免受污》染的方法……—”“已清洁的生产】设备：应当在清洁、干燥】的条件下《存放”为避》免清洗后的》设备、？容器及？。工器具再次被污染】清洗间必须》合理设计要有足够】的面积和空间避免】清洗前后物》品的混杂《对于无菌生产用设备！、器具清洗后的暂存！区，域有些工厂采用加】装单向流保》护罩的方法实际效果！如何尚需得到验证比！较有效的方法是清洗！后及时干燥》灭，菌灭菌后应保持其无！菌，状态如密《闭储存或在A级单】。向流保护下存放【。等如采用双扉—灭，菌柜的可在A级【单，向流保护《下直接？进入无菌生产—区 — ，。 ，   ？要考虑？清洗间具有》合理的气流组织保持！环境：通风：、干燥以利水—。分尽快散《发避免表面微生【。物的繁殖 — 5.1.】15：  为？保持：医药洁净室》环境清？洁每批生产结束或】更换品种时》。均，需对药品生》产区：进行彻底的清洁【以消除物料残留避】免污染？和交叉污《染室内清洁所—用的抹布《、，拖把、？吸尘器等往往含尘、！含菌量较高其洗涤】、存放场所》对，洁净室而言》。是一个潜在的污染】源，因此：原规范提出了尽量不！在洁：净区内？设置的要求》但从方便《生产管理以及药品】GMP认证检查实】践，。来，看在：各医：药洁净室内》设，置专：门的清洁工具洗涤】和存放？间是：比较普遍《的做法 ！ ，   由《。于房间的清》洗方法、清洗—周期、清洗液种【。类及浓度、清—洗，效果的评判等均【与直接接触》物料的设《备、工器具的清【洗不同？。如某工厂其清洗文】件，规定房间的清—洗采：用新洁尔灭、碘伏等！消毒剂而《生产器？具的清洗则》采用稀？氢氧化钠溶液等同】时，为避免？人为差错的发—生规定？清洗用？具，如抹布等颜色形【状也各不《相，。同所以清《洁，工具的洗涤、存【放(包括清洁剂的配！制、存放)需单【独设置鉴于此本【条，。款做了？相应的修改》取消了原来宜尽量】设置在洁净》区外：的，条文改？为清洁工具洗—涤及存放间与生【。产用设备《、工器具《清洗间应分开设置】且环境级别不低于D！级的要求清洁工【具的洗涤和存—放可以在一》个房间？内但是需《要注意？空间合理分配保证】有序存放 》   【。  另外我》国药：品GMP(》2010年修—订)附？录1“无菌药品【”第四十四》条规：定“…？…A：／，B级洁净区应当【。使用无菌的》或，经无菌处《理的消毒剂和清洁剂！”其目的是避—免无菌环《境被污染所以进【入该区域的清洁工具！亦需灭菌(可与【其，他器具共用》灭菌柜但《需，单独灭？菌)清？洁完：毕后所有洁具需【及时：传出A／B级医药】洁净室内不应设置】器具洗涤房间存【放间也不宜放在A／！B级医药洁净室内以！尽量减少A/—B级洁净区的—面积：。有的药厂《将无：菌，处理后的洁》具和消毒液置于【局部A级单向流的保！护下实在没》有必要毕竟这些洁具！和消：。毒液是用《于，洁，净室内不与物料直接！接，触的表面的清洁 】。 5.1.！1，6 ： 本条？对洁：净工作服的洗涤、干！燥和整理提出—。了要求？    ！ 我国？药品GMP(—2，010年修订)第】三十：四条提？出“…？…工：作服的选材、—式样及穿戴》方式应当与所—从事的工作和空气】洁净度级别》要求相适应》”附录1《。“无：菌药：。品”第二十六条【规定洁净区所用工】作服的清洗》和，处理方式应当能够保！证其不携带有—污染物不《。会污染洁净区应【当按：照相：关操作规程》进行工作《服的清？洗、灭菌洗衣间最好！单独：设置由？。此，可知：洁净工作服的清洗】场所必须保持清【洁不能对洗衣—过程造成《不利：影响由于《不，同的药品生产—以及不同的洁—净度级别操作人员】所，穿戴的工作服其【材质、？。式样、清洗方—。法、清洗程序、【灭菌要求《等都：各不：相同因此其洗涤【过程：必须分开进行—。洁净工？。作，服的洗涤《环境至少满》足D级？。的要求以免洗衣过程！。。带入：新的污染物另外由于！A／：B，级洁净室通常用于无！菌药品的生》产其环境《对微生物限度有严】格要求所《以进入该区域使用】的，无菌工作服》必，须灭菌后《使用灭菌前的整【理阶段由于需要将洗！涤干燥的《工作服进行折叠、整！理为防止环境和操】作人员对洗净衣服的！二次污染包》扎、整理过》。程应在局部A—。级，单向：流保护下进行—。整理：包装后的衣服应及】时，灭菌 —  ？   对于不同【洁净级别的工—作服是否必须分房】间、分设备清—洗干燥的问》题企业可根据所【生产的药品性质【、生产规模、交叉】污染风险、生产管】理制度、操作员工】数量等综合考虑洗】衣房间及设备配【置既可统一设置洗衣！房集中清洗也可【针对不同品种、【不同洁净级别—设置分散式洗衣房确！保，清，洗，过程不会带》入新污染物对于【不同材质、不同清洗！周期要求的》。衣服应分开清洗【A／：B级洁净室所用【的工作服清洗、【整，。理后应及时灭菌灭菌！柜可以专用也可与器！具灭菌柜共用但必】须分批灭菌灭—。。菌后工作服应妥善】保存取？。用方：便防止再次被—污染灭菌柜属—于压：力容器工作时柜【内存：在高：温高压因《此如选双扉灭菌柜其！出口不应《直接置？于人员更衣室—以消除安全隐患、避！免对人员《的潜在伤害另外【。虽然A／B级洁【净室：所用的工作服—需灭菌但毕竟不【直接接触《物料不需要在A级单！。向流保护下保存【原规范条文说明提】到“灭菌后应存放在！与使用无菌工作服】。的，无菌洁净室(—区)相同空》。气洁净度级别的【。存放区待用”容易使！人误以为A／B级】洁，净室工作服必—须在A／B级洁净】环境下存放本次【修订取消了》此要求 【 5.1.17】  无？菌生产工艺主要【是指整？个生产过程需要对微！生物进行《。严格控制的》操作：过程主要用于非【最终：灭菌无菌药品—的生产众所》周知：由于该类药》品不能耐受高温因此！无法采？用常规的热力学方】法进行灌《装，后的灭？菌处：理对于其最终暴露】工序：(如药液配制过滤】、灌装、加塞、冻干！、直接接触》最终产品的包装物】表面的处理等)必须！。严格控制《微生物的污染微生物！保，证措施必须贯彻【在，整个无菌生产的【全过程中所以采用无！菌生产工《艺的区域(包括工艺！设备)？应专用不能用于其他！药品的生产》以杜绝？一切可能的污染源】的存在 】 ，5.1.1》8  根据国—际制药？工程：协会(？ISPE)基准指南！-无：菌生产？设施无菌《生产核心区》的界定可从》以下几个《方面加以考》。虑  】 ，  (1)产—品的：流向：产品如？何进入无《菌生产区域；产品】在，哪一点将暴露在环】境中；产品如何被装！入其最后包装中；产！品在最后密闭前是否！。已，经转运入它的最后】包装中；产品在最后！。密闭前是《如何保护的；—产品在？哪一点已被认为是】密封在其最》后包装中的；产【品是如何离开无【菌生产区的》；产品在哪一—点将变成“无菌”】 ？    — ，(2)容《器和包装物的流向】容器／包装物需要】怎样的清洗》过程；容器／包装】物需要怎样的灭菌】过，程；容器／》包装物如何》进入无菌生产—区；容器／包—装物进入无》菌生产区前》是否：需要冷？。却；：容，器／包装物》是如何放置在—灌装机上《。的；灭菌后的容器】／包装物是如—何存放的；容器／包！装物在灌装和—密闭后是如何处理的！ 《     (【3)人员的介—入操作人员在—工艺过程的》哪一步开始》干预产品的；—操作人员在》。。工艺过程的》哪一步？开始干预与产品直接！接触的容器／包【装物的干预》的延续时间／周期】。、类型是怎样的【；无菌？生产区内的容器／包！装物和产《品是如？何运输和处》理的；准《备区内需要多—少操作人员；无【菌生产区需要多少操！作人员；在一般【操作状？态下无菌区域的操作！人，员是如何站》位，的   ！  (4)工—艺设备容器／包【装物在灭菌之前是】。。。如何清洗的；采用何！种灭菌设备将—容器／？包装物运进无菌区；！产品最终容器—灭菌后是否堆积【存放；设备部—件是否会产生较大】的微粒；含有暴露的！灭菌：后设备组件或零件】是否需要操作人员的！例行干预(组—装等)；设备—是如何进《行，维护：的是：。否需要在无菌区内】维护 》 5.1.19！ ，。 研究表明人体表】面无时无刻不在产生！大量：的微粒人员的呼吸、！。说话交流也会向【空气中传播微生物因！此操作人员是无菌生！产洁净室内的—最大：。污染源是对无菌产】。品的最大污》染风险来源设计【中应合理设计无菌】生，产，洁净室内人流路【线，避，免穿：越单向流保护的核】心操作区同》时人员的站》位必须合理》设计应处于》室内气流的下—风向以防止对产品的！污染：同样出于减》。少无菌生产》洁净室？。内污染的考虑—不必要的人》员、不必要的—活动(如常规的中】间，检测：)、不必要的房间】(如洁？具存放？)等尽量不》要设置 — ， 5.1.2【0  为了》防，止无菌生产洁净【室内使用《后，。的物品(如工器具、！过滤器等)以—及，产生的废品等—造成二？次污染无菌》洁净：室内应？。设置物？品传递通道(如【。传递：柜等)不能通过【传入物品《。的专：用灭菌柜《传送 ？ 》5.1.21  由！于普：通自来水或纯化水并！没有经过灭》菌处理所以会造成潜！在的微生物污染因此！无菌生产《洁净室内不能使用】。普通的未经过灭【菌的水同样》。下水道也是一个重】要的污染《源我国？药品G？MP(20》10年修订)附录1！“无菌？药品”？的第二十九条也明确！规定“无菌生产的】A／B级洁净区内】禁止设置水池和地漏！” 》 5.《1.2？5  为《确保：药品检验质》量防止不同检品之间！交叉：污，染国内外药》。品GMP对质量【控制实验室都有【严格要求如》世界卫生组织—(WH？。O)的技《术报告？(T：RS 96120】11)附录3—“药：品生产质量管理规】范(G？。MP)基《本要求？”，。提出“……实—。验室与？生产区的空气供应系！统应分开用于生物、！微生物和放》射性同位素分—。析的实验室》应有独立的》空气处理系统和其】他必：要的辅助设施”我国！药品：GMP？(2010年—修订)第六》。十三：条规定“质量控制实！验室：通常应当与》生产区分开》”第六十四条—。规定“实验室的设】计应：当确保其适》。用，。于预定的用》途，并，能够避免混淆和交叉！。污染”？因此为避免实验结】果受到干扰结—论，出现偏差药厂的【。质量控制实验室应】与其生产区域相【互独立？并有独立的》空气调节系统考【虑到生产管理效率和！方便管理《实际总图布置—时质量控《制实验室《可，以，作为独立的建筑【。物也可以是》生产建筑的一—部分方便质量管理】。和取：样，分析后一种情况下为！避免生？产的人流《、物流？。对实验室正常运行】造成干？扰实验？室应：具有独立的人员【和物料？。进出：通道：并设置具有独立【的空气调节系统【 ？   》 ， 关于？。微生物？实验室的环境空【气洁净度分级—中华人民《共和国药典2015！年版四？部通则9203“药！品微生物《实验室质量管理【指导原则”提出了无！菌检查必须》在B级洁净背景下】的A级单向》。流保护下《进行：。操作如在《隔离器内进行无菌】检查则隔离器—。的背景为《D级而对微生—。。物限度检查则要求在！受控环境下》的B级？单向流环境中操【作 ？ ？     世界卫生！组织(WHO)对于！。微生物实验》室的环境级别—也有相关要求在2】011年颁布的W】H，O技术报告》(TR？S 961)附录】2“制药微》生物实验室指南”】(WHO goo】d ：practi—c，es： for 》pha？。rma？ceutic—。al microb！。iolog》y la《。borator【ies)的》附件1中举例说【明了样品《接受、培养》基准备、无菌—检查等的环境要求见！表2 《 表》2  操作环境【举例 《 ， ？ ： ： ，     注cf】u为菌落单位 】 ：     *表】示关键？步骤必须《。在单：。向流下？进行 》 ：。     》因此本标准对—于药：品微生物《。实验室的环境洁【净级别参照中华人】民，共，和国药？典的：相关指？导，原则而修订 — 《。 ，    不同—。类型的微《生物实验室应独立】设，置包：括独立？的人员净化》和物料净化设—施以最？大限度避《免实验过《程产生交《叉污：。染从而影响实—验结果的《准确性 ！ ， ，  对于阳性对【照实：验室的环境》级别需根《据所进行的生物实验！类别、所处理对【象的生物危》害程度和采取的防护！措施依据现》行，国家标准实验室 】 生物安全通—用，要求GB 194】89和生物安—全实验室建》筑技术规范GB 】5，0346《的要求综《合确定实验室的生】物安全级别如某企】业的阳性《对照实？验室其？实验对象的生—物危害程度为三【。级，实验室的生物—安全级别确定—为BSL-2—配置了？Ⅱ级生物安全柜根】据现行国《家标准？生物安全《。实验室建筑技术规】范GB？ 50346的【要求其？。实验室环《境可为普通》环境允许开窗操作】但目：前国内许多》企业在确定阳—性对照实验》室的洁净级别时【往往：就高不就低》采用C级洁净—环境：设计并配置Ⅱ级生】物安全柜并设置相】应，。的人员？。和物料净《化设施造成了投资】和运行的浪费 】  》 ，  ：原规：范对抗生《素微：。生物检定实验室和】放射性？。同位素检定实验【室的环境做》了规定本次修编【取消了这一要求因为！抗生素微生物检定】实验本质《上届于微《生，物实验但《属于活性菌的—操作而后者主要是针！对放射？。性药品的放射特【性进行检定包—括放射元素》鉴别、核纯》度、：放射化学纯度、放射！性活度(浓》度)进？行检：定因此对于》这两：种实验室的环境不再！做规定？ —。 ，   ？特殊要求《的仪器是指一些高精！度的对环境的温度、！湿度、震动》、风速比较敏感的实！验仪器如高精度【。天平等可设置单独的！房间并？有相应的环境—参数控制措施如温】度、湿度控制防震】动操作台空调送风口！专，门设计避免直接吹向！仪，。器等有些仪》器设备工作时—需用到一些挥发性】溶媒其散发到环【境中会对操作人【员健康有一定影响】对此实验室可设【置专门的排风—装置(如《万向抽风罩)等 ！